NKX3-1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

NKX3-1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスNKX3-1、BAPX2、NKX3、NKX3.1、NKX3A、NK3ホメオボックス1
外部IDオミム：602041; MGI : 97352;ホモロジーン: 4494;ジーンカード：NKX3-1; OMA :NKX3-1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4824

18095

アンサンブル

ENSG00000167034

ENSMUSG00000022061

ユニプロット

Q99801

P97436

RefSeq (mRNA)

NM_001256339
NM_006167

NM_010921

RefSeq（タンパク質）

NP_001243268
NP_006158

NP_035051

場所（UCSC）8章: 23.68 – 23.68 Mb14章: 69.43 – 69.43 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ホメオボックスタンパク質Nkx-3.1は、NKX3-1、NKX3、BAPX2、NKX3A、NKX3.1とも呼ばれ、ヒトでは 染色体8pに位置するNKX3-1遺伝子によってコードされるタンパク質です。 [5] NKX3-1は前立腺腫瘍抑制遺伝子です。

NKX3-1は、アンドロゲン制御を受ける前立腺特異的なホメオボックス遺伝子であり、その発現は主に前立腺上皮に局在する。前立腺の発達と腫瘍抑制に重要な機能を持つ転写因子として作用する。NKX3-1は、前立腺組織における上皮細胞の増殖を抑制する因子である。NKX3-1ホメオボックスタンパク質は、 NKX3-1 遺伝子によってコードされている。[5]

関数

ホメオドメイン含有転写因子NKX3Aは、前立腺腫瘍抑制因子と考えられており、主に前立腺特異的かつアンドロゲン制御的に発現する。NKX3Aタンパク質発現の喪失は、ヒト前立腺癌および前立腺上皮内腫瘍においてよく見られる所見である。[6]

遺伝子

ヒトにおいて、NKX3-1遺伝子は4つのエクソンを有する染色体8p21.2に位置する。[7] 8p染色体は、前立腺癌の進行過程において、組織の脱分化およびアンドロゲン応答性の喪失に関連するヘテロ接合性消失（LOH）を頻繁に生じることが報告されている領域である。LOHは、高悪性度前立腺上皮内腫瘍（PIN）の12～89%、前立腺腺癌の35～86%で観察されると報告されている。8p染色体におけるヘテロ接合性消失の頻度は、進行前立腺癌のグレードおよびステージが進むにつれて増加することが観察されている。[8]

構造

NKX3-1は、ホメオドメインを含む234アミノ酸からなるタンパク質をコードする2つのエクソンから構成されています。234アミノ酸は35～38 kDaです。N末端ドメイン、ホメオドメイン、C末端ドメインがそれぞれ1つずつ存在します。NKX3-1と血清反応因子（SRF）の間で観察された相互作用は、アミノ末端ドメインが相互作用に関与していることを示唆しています。相乗的な転写活性化には、複数のタンパク質間界面における相互作用と、タンパク質-DNA相互作用の両方が必要です。これは、前立腺上皮におけるNKX3-1依存性転写活性化のメカニズムの一つが、細胞内で発現する他の因子との複合的な相互作用を必要とすることを示しています[9]。

2000年、ヒト前立腺cDNAライブラリーからNKX3-1の完全長cDNAが得られた。Korkmazら[10]は、N末端領域に欠失を持つ3つのスプライスバリアントと、ホメオボックスドメイン内の137番目の変異体を同定した。NKX3-1の発現は、核内にGFP-NKX3-1を発現させた蛍光顕微鏡を用いて可視化された。

関数

NKX3-1の発現は、前立腺の発達と腫瘍抑制において主要な役割を果たすことが分かっている転写因子として作用します。NKX3-1の発現喪失は前立腺腫瘍形成において頻繁に観察されており、対立遺伝子の喪失、メチル化、および転写後サイレンシングの結果であることが示されています。[11] NKX3-1の発現は、前立腺上皮、精巣、尿管、および肺気管支粘液腺で認められます。

NKX3-1はDNAに結合して転写を抑制するとともに、血清応答因子などの転写因子と相互作用して転写活性化を促進する。Wangら[12]は、NKX3-1が前立腺再生中に機能する幹細胞集団を標識することを実証した。遺伝子系統マーキングにより、精巣アンドロゲンの非存在下でNKX3-1を発現する希少な管腔細胞は多分化能を有し、生体内で自己複製できることが実証された。単細胞移植アッセイでは、去勢抵抗性NKX3-1発現細胞（CARN）が腎移植において前立腺管を再構成できることが示された。連続前立腺再生におけるNKX3-1変異マウスの機能アッセイでは、NKX3-1が幹細胞の維持に必要であることが示唆された。さらに、CARNにおけるPTEN遺伝子の標的欠失は、アンドロゲン媒介性再生後の急速な癌形成をもたらした。これは、CARN が前立腺がんにおける腫瘍形成の効率的な標的となる新しい管腔幹細胞集団であることを示しています。

また、山中因子を用いた幹細胞の多能性にも必須であることがわかっています。[13]

規制

2010年には、NKX3-1がERGとESE3によって直接的に、またEZH2の誘導を介して制御されることが示された（ポリコームグループpcg）。[14]

発見

Heら[15]は、ランダムcDNAシークエンシング法を用いて、ホメオボックス含有タンパク質をコードする新規前立腺特異的遺伝子をクローニングした。彼らがNKX3-1と名付けたこの遺伝子は、ショウジョウバエのNK3遺伝子と最も相同性の高い234アミノ酸のポリペプチドをコードしていた。ノーザンブロット解析の結果、NKX3.1の組織発現パターンは特異的に限られており、mRNAは前立腺で豊富に存在し、精巣ではそれより低く、試験した他のすべての組織では見られなかった。NKX3-1タンパク質発現は、ホルモン応答性アンドロゲン受容体陽性前立腺癌細胞株で検出されたが、アンドロゲン受容体陰性前立腺癌細胞株や様々な起源の他の細胞株では見られなかった。アンドロゲン刺激とNKX3-1の関連は、アンドロゲン依存性癌細胞株を用いることで発見された。研究者らは、NKX3-1遺伝子がアンドロゲンによる前立腺組織の分化、および前立腺がんの進行中の分化喪失に役割を果たしていると示唆した。

病気における役割

前立腺がんは、アメリカ人男性において最も多く診断されるがんであり、がん関連死亡原因の第2位です。[16]前立腺がんは主に前立腺の辺縁部に発生し、中心部に発生する症例は10%未満です。この疾患は、基底上皮細胞の時間的および空間的な消失、ならびに管腔（分泌）上皮細胞の増殖および脱分化の促進の結果として発症します。前立腺がんは典型的には60歳以上の男性に見られ、加齢とともに発症率が増加します。

NKX3-1は正常なマウス前立腺の発達に不可欠な役割を果たしています。NKX3-1の機能喪失は、前立腺タンパク質の分泌および管の形態形成に異常をもたらします。また、機能喪失は前立腺発癌にも寄与します。

さらに、抗NKX3-1抗体を用いた免疫組織化学は、遠隔転移性前立腺腺癌の診断に感度と特異度の高い方法を提供する。[17]

相互作用

NKX3-1はSPDEFと相互作用することが示されている。[18]

NKX3-1タンパク質の安定性はリン酸化によって制御されることが示されている。[19]

参考文献

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さらに読む

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  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるNKX3-1+タンパク質、+ヒト

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。

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