NNK
ニコチン由来ニトロゾン（NNK）
名称
推奨IUPAC名
メチル[4-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)ブチル]亜硝酸アミド
その他の名称
N-ニトロソノルニコチンケトン；4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノン
識別番号
3Dモデル（JSmol）
3548355
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA 情報カード100.164.147
ケッグ
大学
国連番号2811
  • InChI=1S/C10H13N3O2/c1-13(12-15)7-3-5-10(14)9-4-2-6-11-8-9/h2,4,6,8H,3,5,7H2,1H3
    キー：FLAQQSHRLLBFIEZ-UHFFFAOYSA-N
  • CN(CCCC(=O)c1cccnc1)N=O
性質
C 10 H 13 N 3 O 2
モル質量207.233  g·mol
危険性
GHSラベル：
GHS06: 有毒GHS07: 感嘆符GHS08: 健康有害性
危険
H301、H302、H317、H351
P201、P202、P261、P264、P270、P272、P280、P281、P301+P310、P301+ P312、P302+ P352 、P308+P313、P321、P330、P333+P313、P363、P405、P501
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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ニコチン由来ニトロソアミンケトン（NNK ）は、ニコチン由来の主要なタバコ特異的ニトロソアミン（TSNA）の1つです。発がんにおいて重要な役割を果たします。[ 1 ]ニコチンからNNKへの変換には、ピロリジン環 の開環が伴います

合成と発生

NNKは標準的な有機合成法によって製造できます。[ 2 ]

タバコ

NNKは乾燥タバコに含まれており、燃焼（熱分解）中にも生成されます。[ 3 ] タバコの煙に含まれる量は、ある研究ではタバコ1本あたり30～280ng [ 4 ]、別の研究ではタバコ1本あたり12～110ngでした。[ 5 ]

天日乾燥（「オリエンタル」）タバコは、硝酸塩含有量の少ない土壌で栽培され、硝酸塩肥料が不足し、天日乾燥されているため、NNKやその他のTSNAsが非常に少ない。火力乾燥（「バージニア」タバコ[ 6 ]）は、特に直火で乾燥された場合、アメリカンブレンドタバコに含まれるNNKの大部分を含む。[ 7 ]ただし、マルボロの「バージニアブレンド」は、ナチュラルアメリカンスピリットを除く多くのテスト対象製品の中で、ニコチンあたりのNNK含有量が最も低かった。[ 8 ]

電子タバコ

電子タバコは動作温度が低いため、ニコチンをNNKに変換しません。[ 9 ]電子タバコから放出されるNNKの量は、15回吸う（タバコ約1本分）あたり2.8ngに達します。[ 5 ]韓国の電子タバコリキッドの89%にNNKが含まれていました。濃度は0.22～9.84μg/Lの範囲です。[ 10 ]含有量が最も高かった製品の場合、1mlがタバコ20本分に相当するとすると、[ 11 ]電子タバコ1本あたり9.84/20 = 0.5ngのNNKになります。タバコ1グラム入りのタバコは平均約350ngです。[ 7 ]

生物学

代謝

NNKは発がん性物質であり、その効果を発揮するには活性化が必要です。活性化はシトクロム色素（CYP）多重遺伝子ファミリーの酵素によって行われます。これらの酵素は水酸化反応を触媒します。CYPファミリーに加えて、NNKはミエロペルオキシダーゼ（MPO）やエポキシド加水分解酵素（EPHX1）などの代謝遺伝子によっても活性化されます。NNKは、酸化経路と還元経路の2つの異なる経路によって活性化されます。酸化代謝において、NNKはシトクロムP450によって触媒されるα-水酸化を受けます。この反応は、α-メチル水酸化またはα-メチレン水酸化の2つの経路によって起こります。どちらの経路でも、NNKの発がん性代謝アイソフォームであるNNALが生成されます

還元代謝では、NNK はカルボニル還元またはピリジン N 酸化のいずれかを受け、どちらも NNAL を生成します。

NNALはグルクロン酸抱合によって解毒され、NNAL-グルクロン酸と呼ばれる非発がん性化合物を生成します。グルクロン酸抱合は、環に隣接する酸素原子（NNAL-O-グルクロン酸）または環内の窒素原子（NNAL-N-グルクロン酸）上で起こります。NNAL-グルクロン酸は腎臓から尿中に排泄されます。[ 12 ]

シグナル伝達経路

NNKが活性化されると、一連のシグナル伝達経路（ERK1/2、NF-κB、PI3K/Akt、MAPK、FasL、K-Rasなど）が開始され、制御不能な細胞増殖と腫瘍形成が引き起こされます。[ 1 ]

NNKはμ-en m-カルパインキナーゼを活性化し、ERK1/2経路を介して肺転移を誘導する。この経路は細胞性骨髄球腫症（c-Myc）とB細胞性白血病/リンパ腫2（Bcl-2）の発現を亢進させる。これらの2つの腫瘍タンパク質は、細胞増殖、形質転換、アポトーシスに関与している。NNKはまた、c-MycとBcl-2の共働によりリン酸化を介して細胞生存を促進し、細胞の移動、浸潤、そして制御不能な増殖を引き起こす。[ 13 ]

ERK1/2経路はNF-κBもリン酸化して、G1期調節タンパク質であるサイクリンD1の発現を上昇させる。NNKが存在する場合、NNKはNF-κB依存的な細胞生存に直接関与する。NF-κBのNNK細胞経路をより深く理解するためには、さらなる研究が必要である。[ 14 ] [ 15 ]

ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K/Akt）経路も、NNK誘導性の細胞形質転換および転移に重要な寄与因子です。このプロセスは、腫瘍形成細胞の増殖と生存を確実にします。[ 16 ] ERK1/2およびAkt経路は、細胞内のNNK活性化の結果としてタンパク質発現レベルに結果的な変化を示しますが、NNK活性化経路のメカニズムを完全に理解するにはさらなる研究が必要です。

病理学

毒性

NNKは既知の変異原であり、ヒトゲノムに多型を引き起こします。研究によると、NNKは細胞の成長、増殖、分化に関与する細胞において遺伝子多型を誘導することが示されています。細胞増殖に関与するNNK依存性経路は複数存在します。一例として、レチノイン酸受容体β（RAR-β）のダウンレギュレーションを調整する細胞経路が挙げられます。研究によると、100 mg/kgのNNK投与量で、RAR-β遺伝子にいくつかの点突然変異が形成され、肺の 腫瘍形成が誘発されることが示されています

NNK の影響を受ける他の遺伝子には、スルホトランスフェラーゼ1A1 (SULT1A1)、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-β)、アンジオテンシン II (AT2) などがあります。

NNKは、遺伝子サイレンシング、遺伝子修飾、そして発癌を誘発する機能破壊において非常に重要な役割を果たしている。[ 1 ]

阻害

アブラナ科の野菜由来の化合物とEGCGは、動物モデルにおいてNNKによる肺腫瘍形成を阻害する。[ 17 ]これらの効果がヒトの健康に何らかの関連があるかどうかは不明であり、現在も研究が進められている。

参照

参考文献

  1. ^ a b c Akopyan, Gohar; Bonavida, Benjamin (2006). 「タバコの煙の発がん性物質NNKと肺腫瘍形成の理解」 International Journal of Oncology . 29 (4): 745–52 . doi : 10.3892/ijo.29.4.745 . PMID  16964372
  2. ^ Castonguay, Andre; Hecht, Stephen S. (1985). 「炭素14標識4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノンの合成」. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals . 22 : 23–8 . doi : 10.1002/jlcr.2580220104 .
  3. ^ Adams, John D.; Lee, Suk Jong; Vinchkoski, Norma; Castonguay, Andre; Hoffmann, Dietrich (1983). 「喫煙中のタバコ特異的発がん物質4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノンの形成について」. Cancer Letters . 17 (3): 339–46 . doi : 10.1016/0304-3835(83)90173-8 . PMID 6831390 . 
  4. ^ Djordjevic, MV; Stellman, SD; Zang, E (2000). 「喫煙者に投与されるニコチンおよび肺発がん物質の用量」国立がん研究所誌. 92 (2): 106–11 . doi : 10.1093/jnci/92.2.106 . PMID 10639511 . 
  5. ^ a bグラナ、R.;ベノウィッツ、N.グランツ、SA (2014)。「電子タバコ：科学的考察」。循環。129 (19): 1972–86 .土井: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.007667。PMC 4018182。PMID 24821826。  
  6. ^ 「タバコ栽培」。
  7. ^ a b Gunduz, I.; Kondylis, A.; Jaccard, G.; Renaud, J.-M.; Hofer, R.; Ruffieux, L.; Gadani, F. (2016). 「2000年から2014年までのタバコ銘柄におけるタバコ特異的N-ニトロソアミンNNNおよびNNKレベル」 . Regulatory Toxicology and Pharmacology . 76 : 113–20 . doi : 10.1016/j.yrtph.2016.01.012 . PMID 26806560 . 
  8. ^ Appleton, Scott; Olegario, Raquel M.; Lipowicz, Peter J. (2013). 「機械生成の主流タバコの煙中のTSNA濃度：35年間のデータ」 . Regulatory Toxicology and Pharmacology . 66 (2): 197– 207. doi : 10.1016/j.yrtph.2013.03.013 . PMID 23557986 . 
  9. ^ Farsalinos, Konstantinos; Gillman, Gene; Poulas, Konstantinos; Voudris, Vassilis (2015). 「電子タバコ中のタバコ特異的ニトロソアミン：液状とエアロゾル濃度の比較」. International Journal of Environmental Research and Public Health . 12 (8): 9046–53 . doi : 10.3390/ijerph120809046 . PMC 4555263. PMID 26264016 .  
  10. ^ Kim, Hyun-Ji; Shin, Ho-Sang (2013). 「液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法による電子タバコ代替液中のタバコ由来ニトロソアミンの測定」Journal of Chromatography A. 1291 : 48– 55. doi : 10.1016 /j.chroma.2013.03.035 . PMID 23602640 . 
  11. ^ 「VapeMail禁止 - 2021年も出荷を続けるブランド」。
  12. ^ Wiener, D.; Doerge, DR; Fang, JL; Upadhyaya, P.; Lazarus, P (2004). 「ヒト肝臓における肺発がん物質4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノール（NNAL）のN-グルクロン酸抱合の特性：UDP-グルクロン酸転移酵素1A4の重要性」. Drug Metabolism and Disposition . 32 (1): 72–9 . doi : 10.1124/dmd.32.1.72 . PMID 14709623. S2CID 16712453 .  
  13. ^ Jin, Z.; Gao, F.; Flagg, T.; Deng, X. (2004). 「タバコ特異的ニトロソアミン4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノンは、リン酸化を介してBcl2とc-Mycの機能的連携を促進し、細胞の生存と増殖を制御する」 . Journal of Biological Chemistry . 279 (38): 40209–19 . doi : 10.1074/jbc.M404056200 . PMID 15210690 . 
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  17. ^ Chung, F.-L.; Morse, MA; Eklind, KI; Xu, Y. (1993). 「アブラナ科野菜および緑茶由来化合物によるタバコ特異的ニトロソアミン誘発性肺腫瘍形成の抑制」Annals of the New York Academy of Sciences . 686 (1): 186– 201, discussion 201–2. Bibcode : 1993NYASA.686..186C . doi : 10.1111/ j.1749-6632.1993.tb39174.x . PMID 8512247. S2CID 43880163 .  
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