ノーボックス
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
ノーボックス
識別子
エイリアスNOBOX、OG-2、OG2、OG2X、POF5、TCAG_12042、NOBOX 卵形成ホメオボックス
外部IDOMIM : 610934; MGI : 108011; HomoloGene : 51066; GeneCards : NOBOX; OMA :NOBOX - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

135935

18291

アンサンブル

ENSG00000106410
ENSG00000285328

ENSMUSG00000029736

ユニプロット

O60393

Q8VIH1

RefSeq (mRNA)

NM_001080413

NM_130869

RefSeq（タンパク質）

NP_001073882

NP_570939

場所（UCSC）7章: 144.4 – 144.41 Mb6章: 43.28 – 43.29 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ホメオボックスタンパク質 NOBOX は、新生児卵巣ホメオボックスタンパク質とも呼ばれ、ヒトではNOBOX遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]正式記号 (NOBOX) と正式名称 (NOBOX oogenesis homeobox) は HGNC によって管理されています。NOBOX遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、ウシ、マウス、ラットで保存されています。ヒト遺伝子NOBOXと相同遺伝子を持つ生物は 175 種あります。NOBOXは、卵胞の発達に重要な他の遺伝子を制御することができます。NOBOX がないと卵胞は発達せず、卵母細胞が減少して不妊症につながります。[8]

発見

NOBOXは、2002年に鈴森らが哺乳類の初期卵胞形成に関与する新規遺伝子の探索を行った際に発見された、コンピューターによるサブトラクション法による遺伝子です。マウスのEST（Expressed Sequence Tag）データベースにおける探索で見つかった複数の遺伝子のうちの1つです。[6]その後、クローニングされ、ゲノム構造が解析されました。

遺伝子の位置

ヒトのNOBOXは染色体 7q35 に位置し、マウスのNOBOX は近位染色体 6 にあります。

タンパク質構造

ヒトNOBOXは14 kbのタンパク質で、8つのエクソンによってコードされています。[6]プロリンに富むC末端を持ち、推定上のSH3ドメインとWWドメインを含みます。[9]このC末端は、卵母細胞特異的遺伝子に結合した場合の転写活性に決定的に重要であると考えられています。[10] NOBOXはホメオドメインを含むタンパク質ファミリーに属します。ホメオドメインは、霊長類においてNOBOX Arg303残基の下流に位置する32個の特定のアミノ酸配列であり、種間で非常によく保存されています。[11] NOBOXは、DNA塩基対との相互作用に重要な51番目の位置にアスパラギン残基を含みます。[12] [13] [14]

関数

NOBOXは、卵母細胞で優先的に発現するホメオボックス遺伝子である。マウスでは、卵胞形成と卵母細胞特異的遺伝子の調節に必須である。 [7]これらの卵母細胞特異的遺伝子の調節は、特定のコンセンサス配列であるNOBOX DNA結合エレメント（NBE）を介して、NOBOXがそのプロモーター領域に直接結合することによって行われる。同定されているNBEは、5'-TAATTG-3'、5'-TAGTTG-3'、および5'-TAATTA-3'の3つである。[10]新生雌マウスの野生型卵巣に対するNOBOXのノックアウト研究では、74％（28/38遺伝子）が5倍以上ダウンレギュレーションされ、15％（5/33遺伝子）が5倍以上アップレギュレーションされたことが明らかになった。[15]しかし、新生卵巣におけるマイクロRNA集団はNOBOXの影響を受けない。 NOBOXはDmrt1などの男性決定遺伝子の抑制にも重要な役割を果たしている。[15] NOBOXの欠損は出生後の卵母細胞が急速に減少する原因となり、雌マウスではNOBOXが欠損している期間に卵胞が線維組織に置き換わる。[6]最近、 G2/M期停止の 制御におけるNOBOXの新たな役割が発見された。[16]

変異と臨床的意義

NOBOX遺伝子の変異は、早発卵巣不全（POF）、別名早発卵巣機能不全（POI）と関連している。[17]これは、40歳になる前に卵巣が正常な機能を失う病気である。患者の最大30％に遺伝性疾患があり、続発不妊、無月経、低エストロゲン症、血清中の卵胞刺激ホルモン値の上昇（FSH＞40IU/リットル）を特徴とする。 [18] [19]これは40歳未満の女性の約1％に影響する。[20] POFを患う96人の白人女性を対象にした研究では、1人の患者でNOBOXホメオドメインのp.Arg355Hisにヘテロ接合性変異が1例認められた。 [17]この変異は対照群には見られず、NOBOXとNBEの結合を著しく阻害する。 Arg355はDNA結合に重要であり、ゼブラフィッシュからヒトに至るまでNOBOXのホメオドメインに保存されている。さらに、その有意な負の効果はNOBOXホメオドメインが二量体として機能する可能性があることを示唆しているが、その発生頻度はまれであるためPOFへの寄与は低いことを示唆している。POFと診断された白人、アフリカ人、中国人、日本人女性を対象に、POFに関するさらなる調査が行われた。白人とアフリカ人女性では、6.2%、5.6%、6.4%に上る複数のNOBOX機能喪失変異が観察された。[11] [21] [22]これらの結果は、NOBOX遺伝子がPOFの有力な常染色体候補であり、その遺伝メカニズムにはハプロ不全が関与していることを示唆している。しかし、これらの変異は中国人女性と日本人女性では見られなかったため、この地域におけるPOFの説明としてはそれほど一般的ではない。[23] [24]

POF症候群は非常に多様な臨床疾患ですが、最近の研究で、NOBOX機能喪失に関連する初めてのホモ接合変異が示されました。 [16]中国でPOFと診断された96人のうち1人の患者に、NOBOX遺伝子に新規のホモ接合切断変異が1つ認められました。この切断変異は、NOBOXのよく知られた標的であるGDF9の転写活性化に欠陥を引き起こし、NOBOXがG2/M期停止を誘導する能力を失わせました。この知見は、アジア人集団におけるPOFの原因として変異があまり一般的ではないという見解に反論するものです。

NOBOXホメオドメインの変異を理解することは、哺乳類の生殖寿命の遺伝的制御、生殖能力の調節、実験室での成熟卵子の生成など、POFの診断および治療法を開発するために研究者や臨床医にとって重要です。[8]

相互作用

  1. GDF9 [10] [25]
  2. POU5F1 [6] [10] [8]
  3. DNMT10 [8]
  4. FOXL2 [26]
  5. フィグラ[8]
  6. RSPO2 [27]
  7. DMRT1 [19]

参考文献

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  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000029736 – Ensembl、2017年5月
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  5. ^ 「Entrez Gene: NOBOX 卵形成ホメオボックス」。
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さらに読む

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