NAD(P)H脱水素酵素（キノン1）

NQO1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスNQO1、DHQU、DIA4、DTD、NMOR1、NMORI、QR1、NAD(P)H脱水素酵素、NAD(P)Hキノン脱水素酵素1
外部IDMGI : 103187 ;ホモロジーン: 695 ;ジーンカード: NQO1 ; OMA : NQO1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1728

18104

アンサンブル

ENSG00000181019

ENSMUSG00000003849

ユニプロット

P15559

Q64669

RefSeq (mRNA)

NM_001286137 NM_000903 NM_001025433 NM_001025434

NM_008706

RefSeq（タンパク質）

NP_000894 NP_001020604 NP_001020605 NP_001273066

NP_032732

場所（UCSC）16章: 69.71 – 69.73 Mb8章: 108.11 – 108.13 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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NAD(P)H脱水素酵素[キノン]1は、ヒトではNQO1遺伝子によってコードされる酵素である。[ 5 ]このタンパク質コード遺伝子はNAD(P)H脱水素酵素（キノン）ファミリーの一員であり、2電子還元酵素をコードする。このFAD結合タンパク質はホモ二量体を形成し、キノンをヒドロキノンや他の酸化還元色素に2電子還元する。ユビキノン、ベンゾキノン、ジュグロン、デュロキノンなどの短鎖受容体キノンを優先的に利用する。[ 6 ]この遺伝子には重要なパラログNQO2が存在する。このタンパク質は細胞質に局在する。[ 7 ]

NQO1酵素の発現はダイオキシンによって誘導され[ 8 ] 、ジクマロールによって阻害される[ 9 ]。

関数

この遺伝子はNAD(P)H脱水素酵素（キノン）ファミリーに属し、細胞質2電子還元酵素をコードする。このFAD結合タンパク質はホモ二量体を形成し、キノンをヒドロキノンに還元する。この酵素はキノンからヒドロキノンへの2電子還元を促進する。NQO1を介したキノンからヒドロキノンへの2電子還元は、間接的にキノンからセミキノンフリーラジカルへの1電子還元を阻害する。[ 10 ]

ユビキチン非依存性p53分解経路はNQO1によって制御されている。NQO1はp53を安定化させ、分解から保護する。NQO1の発現／活性が低下している人はp53の安定性が低下し、化学療法薬などの薬剤に対する耐性につながる可能性がある。[ 11 ]

解毒

キノノイド化合物は、酸化還元サイクル機構と求核剤のアリール化を介して活性酸素種（ROS ）を生成します。NQO1は、解毒反応（NAD(P)H + キノン → NAD(P) +ヒドロキノン）を介して生体系からキノンを除去します。この反応は、有害なセミキノンや酸素フリーラジカルを生成することなく、基質を酸化します。マウス、ラット、ヒトの上皮組織および内皮組織におけるNQO1の局在は、体内に侵入した化合物への曝露を促進するため、解毒剤としての重要性を示しています。

ビタミンK代謝

この酵素は、プロトロンビン合成におけるビタミン K 依存性グルタミン酸残基のガンマカルボキシル化などの生合成プロセスにも関与している。[ 12 ] NQO1 はビタミン K1、K2、K3 をヒドロキノン型に還元する反応を触媒するが、高い親和性を示すのはビタミン K3 のみである。ビタミン K ヒドロキノンはビタミン K γ-カルボキシラーゼの補因子として機能し、Gla 因子/タンパク質 ( Gla ドメイン) 内の特定のグルタミン酸残基の γ-カルボキシル化を触媒して、それらの活性化と血液凝固および骨代謝への関与につながる。ビタミン K は、放射線増感剤として、または他の化学療法薬と混合して、数種類の癌を治療するために使用される。酸化還元サイクルで生成される ROS は、ビタミン K の抗癌作用に寄与する。NQO1 は、ビタミン K を酸化還元サイクルしてセミキノンと ROS を形成する酵素と競合する。そのため、NQO1はビタミンK3を解毒し、酸化ストレスから細胞を保護することができます。[ 13 ]

抗腫瘍剤の生体活性化

ミトセン、インドールキノン、アジリジニルベンゾキノン、β-ラパコンなどの抗腫瘍剤は、様々なプロドラッグからNQO1によって生体活性化されるように設計されている。多くのヒト固形腫瘍では正常組織と比較してNQO1の発現レベルが高いため、腫瘍細胞内での選択的活性化が保証されている。[ 14 ] [ 15 ]

内因性キノンの還元

NQO1はユビキノンおよびビタミンEキノンの代謝に関与する。これらのキノンは還元状態で細胞膜を過酸化水素による傷害から保護する。さらに、還元型のユビキノンおよびビタミンEキノンは、非還元型よりも優れた抗酸化作用を有することが示されている。[ 16 ]

多型性

P187S

NQO1遺伝子（NQO1*2）の広く見られる一塩基多型は、異なる集団の4％から20％でホモ接合性であることが確認されており、さまざまな種類の癌や、マイトマイシンCなどの一部の化学療法剤の有効性の低下と関連していることが判明しています。この一塩基多型は、位置187のプロリンセリン交換を引き起こします。NAD（P）Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1 P187Sは、活性と安定性が低下することが示されています。結晶構造解析および核磁気共鳴データによると、この異なる挙動の理由は、タンパク質の柔軟なC末端にあり、タンパク質全体の不安定化につながっています。[ 17 ]最近の薬理学的研究では、NQO1*2乳癌を標的とした遺伝子型特異的な酸化還元化学療法介入の実現可能性が示唆されています。[ 18 ]

包括的なメタアナリシスでは、全体的な癌リスクとP187Sの間に関連があることが示された。[ 19 ]

R139W

さらに、異なる民族集団の0%から5%でホモ接合性を示す一塩基多型が1つあり、139番目のアミノ酸がアルギニンからトリプトファンに置換されている。[ 20 ]さらに、選択的RNAスプライシング部位が形成され、キノン結合部位が失われる。[ 21 ] NQO1*3の変異タンパク質は、野生型と同様の安定性を示す。両者の変異は基質特異的であり、一部の基質に対する活性は低下している。[ 22 ]最近、NQO1*3多型がNQO1タンパク質の発現低下にもつながる可能性があることが示されている。[ 11 ]

相互作用

NAD(P)H脱水素酵素（キノン1）はHSPA4、[ 23 ] 、 p53、p33、p73と相互作用することが示されている。[ 17 ]

Keap1/Nrf2/ARE経路による制御

NQO1の外部誘導（化学物質経由）および内部誘導（ストレス反応またはカロリー制限）は、Keap1 / Nrf2 / AREを介してのみ媒介されます。Keap1はセンサーとして機能し、誘導因子に曝露されるとNrf2を分解対象とする能力を失います。その結果、Nrf2は安定化して核内に蓄積し、AREに結合してNQO1を含む細胞保護遺伝子の発現を開始します。[ 24 ]

p53とp73

p53とp73は腫瘍抑制タンパク質であり、その分解はユビキチン化によって厳密に制御されている。最近、これらの分解はユビキチン非依存的なプロセスによっても起こり得ることが示された。[ 25 ] NQO1はNADH存在下でp53とp73の分解を阻害し、20Sプロテアソームによる分解から保護する。p53とNQO1間のこのタンパク質間相互作用は非触媒的であった。[ 26 ]

オルニチン脱炭酸酵素

オルニチン脱炭酸酵素（ODC）は、ポリアミン生合成における最初の律速酵素である不安定なタンパク質です。その分解は、ポリアミン産生によって誘導されるアンチザイムによって制御されます。NQO1はODCに結合し、20Sプロテアソームによる分解から保護することで、ODCの分解を安定化させることが示されています。

臨床的意義

この遺伝子の変異は、遅発性ジスキネジア（TD）、ベンゼン曝露後の造血毒性リスクの増大、そして様々ながんに対する感受性と関連している。このタンパク質の発現変化は多くの腫瘍で観察されており、アルツハイマー病（AD）とも関連している。[ 10 ]

ベンゼンの毒性

ベンゼン中毒は、血液がんなどの疾患リスクを高める可能性があります。ベンゼン代謝のメカニズムとそれが毒性にどのように影響するかは、まだ完全には解明されていません。一般的に、ベンゼン中毒による障害の程度には大きなばらつきがあります。考えられる説明としては、フェノールとヒドロキノンが標的臓器（骨髄）に蓄積し、その後、これらの代謝物が様々な経路で反応性キノン代謝物に酸化されるというものです。[ 11 ]中国で実施された症例対照研究では、NQO1 C609T（NQO1*2多型）変異のコピーを2つ持つ患者は、野生型NQO1アレルを1つまたは2つ持つ患者と比較して、ベンゼン中毒のリスクが7.6倍高かったことが示されました。[ 27 ]

アルツハイマー病

酸化ストレスはアルツハイマー病（AD）の発症と関連していることが報告されている[ 28 ] 。NQO1*2多型はNQO1活性に影響を与え、ひいては酸化ストレスを増加させるため、罹患した被験者のAD発症感受性を高める可能性があると仮説が立てられている。しかし、104名のLOAD患者と128名の対照群からなる中国人集団を対象とした研究では、この仮説は否定された[ 29 ] 。

癌

NQO1多型と癌リスク増加との関連性を調べるためにメタアナリシスが実施された。[ 19 ]これらの解析の結果のいくつかを下表にまとめた。

がんの種類 多態性 リスクオッズ比（95%信頼区間） 参照
前立腺 C609T すべての民族: 大きな変化なし

アジア人：1.419（1.1053-1.913）

[ 30 ]
急性リンパ性白血病 C609T 全民族: 1.46 (1.18-1.79)

非アジア人 1.74 (1.29-2.36)

[ 31 ]
胸 C609T すべての民族: 大きな変化なし

白人: 1.177 (1.041-1.331)

[ 32 ]
大腸 C609T 全民族: 1.34 (1.10-1.64) [ 33 ]
膀胱 C609T 全民族: 1.18 (1.06-1.31) [ 34 ]
小児白血病（de novo） C609T 全民族: 1.58 (1.22-2.07)

ヨーロッパ人、アジア人：1.52（1.05-2.19） 英語、日本語：大きな変化なし

[ 35 ]

参考文献

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さらに読む

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