ステロイド生成因子1
NR5A1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスNR5A1、AD4BP、ELP、FTZ1、FTZF1、POF7、SF-1、SF1、SPGF8、SRXY3、hSF-1、核内受容体サブファミリー5グループAメンバー1、SRXX4
外部IDオミム: 184757 ; MGI : 1346833 ;ホモロジーン: 3638 ;ジーンカード: NR5A1 ; OMA : NR5A1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2516

26423

アンサンブル

ENSG00000136931

ENSMUSG00000026751

ユニプロット

Q13285

P33242

RefSeq (mRNA)

NM_004959

NM_139051 NM_001316687

RefSeq（タンパク質）

NP_004950 NP_004950.2

NP_001303616 NP_620639

場所（UCSC）9章: 124.48 – 124.51 Mb2章: 38.58 – 38.6 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

ステロイド生成因子1（SF-1）タンパク質は、生殖腺（性腺）および副腎関連遺伝子の活性を制御することで性決定に関与する転写因子 である。[ 5 ]このタンパク質は、核受容体サブファミリーに属するNR5A1遺伝子によってコードされており、9番染色体長腕の33.3番に位置する。当初はシトクロムP450ステロイド水酸化酵素をコードする遺伝子の調節因子として同定されたが、その後、内分泌機能におけるさらなる役割が発見されている。[ 6 ]

構造

NR5A1遺伝子は、核内受容体サブファミリーのメンバーと一致するいくつかの保存されたドメインを共有する 461 アミノ酸のタンパク質をコードしています。 [ 6 ] N 末端ドメインには 2 つのジンクフィンガーが含まれ、標的配列の特定の認識を介して DNA 結合を担っています。 AGGTCA DNA モチーフのバリエーションにより、 SF-1 は DNA らせんの主溝と相互作用し、単量体として結合できます。[ 7 ]結合後、標的遺伝子のトランス活性化は、SRC-1、GRIP1、PNRC、GCN5などのコアクチベーターのリクルートメントに依存します。 SF-1 の他の重要なドメインには、プロリンに富むヒンジ領域、リガンド結合ドメイン、および転写相互作用のための C 末端活性化ドメインがあります。 A ボックスとして知られる DNA 結合ドメインの 30 アミノ酸の延長ヒンジ領域はcAMP依存性キナーゼによるリン酸化などの転写後修飾や翻訳後修飾を受けることができ、それによって安定性と転写活性がさらに高まります。[ 8 ]

SF-1 は、高親和性の天然リガンドがまだ特定されていないため、孤立受容体であると考えられています。

相同性

マウスSF-1 cDNAの解析により、ショウジョウバエのフシタラズホメオボックス遺伝子を制御する因子I（FTZ-F1）との配列相同性が明らかになった。[ 9 ]脊椎動物と無脊椎動物の間で高度な配列保存性が示唆される、FTZ-F1ホモログが他にもいくつか同定されている。例えば、SF-1 cDNAは、胎児性癌細胞から単離された胎児性長末端反復配列結合タンパク質（ELP）cDNAと1017塩基対の同一配列を共有しており、末端のみが異なる。[ 9 ]

表現

成人ステロイド生成組織

SF-1の発現は、成人のステロイド生成組織に局在しており、既知のステロイド水酸化酵素の発現プロファイルと相関しています。SF-1 cRNA特異的プローブを用いたin situハイブリダイゼーションにより、副腎皮質細胞、ライディッヒ細胞、卵巣莢膜細胞および顆粒膜細胞における遺伝子転写産物が検出されました[ 9 ] 。SF-1特異的抗体を用いた研究では、ラット[ 10 ]およびヒト[ 11 ]において、転写産物検出部位に対応する SF-1の発現プロファイルが確認されました。

胎児のステロイド生成組織

哺乳類の遺伝的性別は、受精時のY染色体の有無によって決定されます。胚性生殖腺から精巣または卵巣への性的二形性発達は、 SRY遺伝子産物によって活性化されます。[ 12 ]その後、性分化は胚性精巣から産生されるホルモン、卵巣の有無、または生殖腺の完全な欠如によって誘導されます。SF-1転写産物は、まず泌尿生殖隆起に局在し、その後SF-1発現細胞は、最終的に副腎皮質と生殖腺を形成する、異なる副腎皮質および生殖腺前駆細胞へと分解されます。

SF-1転写産物は胎児精巣におけるSRY発現の開始に先行し、生殖腺の発達における役割を示唆している。SRYは胎児精巣を精巣索とライディッヒ細胞を含む間質領域という明確な区画に分化させる。[ 12 ] SF-1タンパク質の増加とステロイド産生ライディッヒ細胞および精巣索における検出は、発達と一致する。

しかし、卵巣では、SF-1転写産物およびタンパク質の減少によって性腺の性分化が促進されます。SF-1レベルは、エストロゲン生合成を担うアロマターゼ酵素の発現に先立ち、卵胞発育開始時に卵胞膜細胞および顆粒膜細胞において強く発現します。

その他のサイト

マウス胎児期のSF-1転写産物は、発達中の間脳の領域内に局在し、その後、視床下部腹内側核（VMH）に局在することが発見されており、ステロイド産生維持を超えた役割を示唆している。[ 9 ]

RT-PCR法では、マウスの胎盤と脾臓からFTZ-F1遺伝子の転写産物が検出され、ヒトの胎盤からはSF-1遺伝子の転写産物が検出されました。[ 13 ]

翻訳後制御

SF-1の転写能は翻訳後修飾によって影響を受ける可能性がある。具体的には、セリン203のリン酸化はサイクリン依存性キナーゼ7によって媒介される。CDK7の変異は、基礎転写因子TFIIHとの相互作用およびCDK活性化キナーゼ複合体の形成を阻害する。この不活性は、SF-1のリン酸化およびSF-1依存性転写を抑制することが示されている。[ 14 ]

関数

SF-1は生殖において重要な調節因子であり、性分化と生殖に関与する主要遺伝子、特にStARとP450 SCCの転写を制御します。SF-1はTDFと転写複合体を形成し、 Sox9遺伝子 の転写をアップレギュレーションします。その標的には、視床下部-下垂体-性腺系のあらゆるレベルの遺伝子、および性腺と副腎のステロイド生成に関与する多くの遺伝子が含まれます。[ 15 ]

SF-1は、性決定、分化、生殖、代謝に関わる様々な遺伝子の転写調節因子として、それらのプロモーターへの結合を介して同定されています。例えば、SF-1はセルトリ細胞におけるAmh遺伝子の発現を制御し、その遺伝子産物の有無はミュラー管構造の発達に影響を与えます。AMHタンパク質レベルの上昇は、これらの構造の退縮につながります。[ 6 ]ライディッヒ細胞はSF-1を発現し、ステロイド生成遺伝子とテストステロン生合成遺伝子の転写を制御し、男性の男性化を引き起こします。

標的遺伝子

ステロイド生成細胞

SF-1は副腎皮質細胞内のステロイド水酸化酵素の調節因子として最初に同定され、その後、SF-1の局在と発現を定義することを目的とした研究により、他のステロイド生成細胞内での酵素活性が明らかになった。[ 6 ]

表1. ステロイド産生細胞におけるSF-1によって制御される遺伝子の例
種 遺伝子 細胞/組織
ねずみ P450scc顆粒膜細胞
ねずみ P450scc Y1副腎皮質細胞
牛 オキシトシン卵巣
ねずみ 星MA-10ライディッヒ細胞

セルトリ細胞

セルトリ細胞内のミュラー管阻害物質（MISまたはAMH）遺伝子には、SF-1の最適結合配列と同一の保存されたモチーフが含まれています。ゲル移動度シフト実験とSF-1特異的ポリクローナル抗体の使用により、SF-1とMISの結合複合体が確立されましたが[ 16 ]、他の研究では、MISプロモーターは抑制されており、SF-1の結合によって活性化されないことが示唆されています。

ゴナドトロピン産生細胞

糖タンパク質αサブユニット（α-GSU）をコードする遺伝子のプロモーター領域に存在するゴナドトロピン特異的エレメント（GSE）は、SF-1の結合遺伝子に類似している。研究により、SF-1はGSEを介してゴナドトロピンの機能に必要な遺伝子群の上流調節因子であることが示唆されている。[ 17 ]

VMH

SF-1ノックアウトマウスはVMHに深刻な欠陥を示し、その部位に潜在的な標的遺伝子が存在することを示唆している。ニューロンにおける遺伝子発現の研究​​は困難であるため、標的遺伝子は未だ特定されていない。

SF-1遺伝子ノックアウト

SF-1の潜在的な標的遺伝子を同定することを目的として、マウス胚性幹細胞における標的遺伝子破壊を用いたいくつかのアプローチが検討された。標的戦略としては、ジンクフィンガーモチーフをコードするエクソンの破壊、3'エクソンの破壊、そして開始メチオニンの標的変異などが挙げられる。これらの戦略によって観察された内分泌系の発達と機能に対する表現型への影響は、いずれも極めて類似していることがわかった。 [ 6 ]

Sf-1ノックアウトマウスでは、ACTHレベルは高値を維持しつつも、コルチコステロンレベルは低下した。観察された形態学的変化とDNA断片化は、アポトーシスおよび構造退縮と一致しており、その結果、生後8日以内に全マウスが死亡した。[ 18 ]

Sf-1の機能は、ノックアウトマウスにおける副腎および性腺の完全な欠損から、一次ステロイド産生組織の発達に必要であると判断された。性器の男性から女性への性転換も観察された。[ 19 ]

臨床的意義

NR5A1遺伝子の変異は、インターセックス（性器の性器の性転換）、思春期の不発、不妊症を引き起こす可能性があります。これは40歳未満の女性における卵巣機能停止の原因の一つであり、全女性の1%に発生します。

副腎および性腺機能不全

原発性副腎不全および完全性腺形成不全に関連する2つのSF-1変異体は、 NR5A1変異によって引き起こされると報告されています。報告された1つの症例では、 Pボックスドメインにde novoヘテロ接合性p.G35E変化が見られました。 [ 20 ]影響を受けた領域は、標的遺伝子の制御応答要素との相互作用を介してDNA結合特異性を可能にします。このp.G35E変化は、トランス活性化に対して軽度の競合的または優性負の影響を及ぼし、重度の性腺欠陥および副腎機能障害をもたらします。同様に、Aボックス内のホモ接合性p.R92Q変化は、モノマー結合の安定性を妨げ、機能活性を低下させました。 [ 20 ]この変化は、ヘテロ接合性キャリアが正常な副腎機能を示したため、表現型効果を示すには両方の対立遺伝子の変異が必要です。

NR5A1のミスセンス変異、インフレーム変異、フレームシフト変異は、46,XY性分化疾患、46,XX性腺形成不全症、および46,XX原発性卵巣機能不全症の家系で発見されています。46,XYの人は、性器が不明瞭であったり、女性型であったりすることがあります。どちらの核型の人も思春期を迎えない可能性がありますが、表現型の発現、浸透度、生殖能力、および遺伝様式は個人によって異なります。一部の変異は優性で、一部は劣性です。[ 21 ]

46、XY性分化障害

NR5A1遺伝子のヘテロ接合性変異は、 46,XY型完全性腺形成不全症の頻繁な原因として浮上している。 [ 20 ]罹患した患者では、性発達が染色体構成と一致しない。男性は46,XY型核型を有するにもかかわらず、女性型の外性器、子宮、卵管を発達させるが、性腺の欠陥により機能不全となる。[ 22 ] NR5A1変異は部分性性腺形成不全症とも関連付けられており、罹患した患者では性器の形態不明、尿生殖洞、ミュラー管構造の欠損または未発達、その他の異常が認められる。[ 20 ]

典型的には、これらの遺伝的変化はフレームシフト変異、ナンセンス変異、またはミスセンス変異であり、DNA結合と遺伝子転写を変化させます。多くは新生突然変異ですが、症例の3分の1はX連鎖遺伝と同様に母性遺伝です。さらに、SF-1のリガンド結合ドメイン内のホモ接合ミスセンス変異p.D293Nの報告があり、常染色体劣性遺伝の可能性も明らかになりました。[ 21 ]

不妊

非閉塞性男性因子不妊症の男性におけるNR5A1遺伝子の解析により、遺伝子変異を有する男性はより重度の不妊症と低テストステロン値を示すことが明らかになった。[ 23 ]これらの変異はSF-1のヒンジ領域に影響を及ぼした。SF-1遺伝子の変異と不妊症の関係を明らかにするには、さらなる研究が必要であることに留意する必要がある。

追加のインタラクション

SF-1 は以下とも相互作用することが示されています。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000136931 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000026751 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^参考文献、Genetics Home. 「NR5A1遺伝子」 Genetics Home Reference . 2017年11月30日閲覧。
  6. ^ a b c d e Parker KL, Schimmer BP (1997年6月). 「ステロイド生成因子1：内分泌の発達と機能の重要な決定因子」 .内分泌レビュー. 18 (3): 361–77 . doi : 10.1210/edrv.18.3.0301 . PMID 9183568 . 
  7. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (1995年12月). 「核内受容体スーパーファミリー：20年後」 . Cell . 83 ( 6): 835–9 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90199-x . PMC 6159888. PMID 8521507 .  
  8. ^本田 誠、諸橋 功、野村 正之、竹谷 浩、北島 正治、大村 毅 (1993年4月). 「ステロイド産生P-450遺伝子を制御するAd4BPはステロイドホルモン受容体スーパーファミリーの一員である」 . The Journal of Biological Chemistry . 268 (10): 7494–502 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)53202-6 . PMID 8463279 . 
  9. ^ a b c d Ikeda Y, Lala DS, Luo X, Kim E, Moisan MP, Parker KL (1993年7月). 「ステロイド水酸化酵素遺伝子発現の重要な制御因子をコードするマウスFTZ-F1遺伝子の特性解析」 . Molecular Endocrinology . 7 (7): 852– 60. doi : 10.1210/mend.7.7.8413309 . PMID 8413309 . 
  10. ^諸橋和也、飯田博、野村正人、波多野雄、ホンダS、築山隆、丹羽雄、原隆、高楠A、柴田裕（1994年5月）。「Ad4BPとELPの機能的差異、およびステロイド生成組織におけるそれらの分布」。分子内分泌学。8 (5): 643–53 .土井: 10.1210/mend.8.5.8058072。PMID 8058072。 
  11. ^高山 健、笹野 浩、深谷 剛、諸橋 健、鈴木 剛、田村 正治、コスタ MJ、矢島 明（1995年9月）. 「ヒト卵巣および性索間質腫瘍におけるステロイド生成酵素発現との相関を伴うAd4結合タンパク質の免疫組織化学的局在」.臨床内分泌代謝学ジャーナル. 80 (9): 2815–21 . doi : 10.1210/jcem.80.9.7673429 . PMID 7673429 . 
  12. ^ a b "「Sry遺伝子をトランスジェニックとした染色体上雌マウスの雄性発達」（1991年）、ピーター・クープマン他著 | The Embryo Project Encyclopedia」 . embryo.asu.edu . 2017年11月30日閲覧。
  13. ^二宮 雄一, 岡田 正之, 琴村 暢, 鈴木 健, 築山 剛, 丹羽 修 (1995). 「マウスELP遺伝子のゲノム構成とアイソフォーム」 . Journal of Biochemistry . 118 (2): 380–9 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124918 . PMID 8543574 . 
  14. ^ルイス AE、ラステン M、ホイヴィク EA、ヴィクセ EL、ハンソン ML、ウォールバーグ AE、バッケ M (2008 年 1 月)。「ステロイド生成因子 1 のリン酸化はサイクリン依存性キナーゼ 7 によって媒介される」。分子内分泌学。22 (1): 91–104。土井: 10.1210/me.2006-0478。PMC 5419630。PMID 17901130。  
  15. ^ Jameson JL (2004年12月). 「マウスと人間：ステロイド生成因子1の物語」 .臨床内分泌・代謝学ジャーナル. 89 (12): 5927–9 . doi : 10.1210/jc.2004-2047 . PMID 15579738 . 
  16. ^ Shen WH, Moore CC, Ikeda Y, Parker KL, Ingraham HA (1994年6月). 「核内受容体ステロイド生成因子1はミュラー管抑制物質遺伝子を制御する：性決定カスケードとの関連」. Cell . 77 (5): 651–61 . doi : 10.1016/0092-8674 ( 94)90050-7 . PMID 8205615. S2CID 13364008 .  
  17. ^ Ingraham HA, Lala DS, Ikeda Y, Luo X, Shen WH, Nachtigal MW, Abbud R, Nilson JH, Parker KL (1994年10月). 「核内受容体ステロイド生成因子1は生殖軸の複数のレベルで作用する」 . Genes & Development . 8 (19): 2302–12 . doi : 10.1101/gad.8.19.2302 . PMID 7958897 . 
  18. ^ Luo X, Ikeda Y, Schlosser DA, Parker KL (1995年9月). 「ステロイド生成因子1はマウスFtz-F1遺伝子の必須転写産物である」 .分子内分泌学. 9 (9): 1233–9 . doi : 10.1210/mend.9.9.7491115 . PMID 7491115 . 
  19. ^ Luo X, Ikeda Y, Parker KL (1994年5月). 「細胞特異的核内受容体は副腎および生殖腺の発達と性分化に必須である」. Cell . 77 ( 4): 481–90 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90211-9 . PMID 8187173. S2CID 28194376 .  
  20. ^ a b c d Ferraz-de-Souza B, Lin L, Achermann JC (2011年4月). 「ステロイド生成因子1（SF-1, NR5A1）とヒト疾患」. Molecular and Cellular Endocrinology . 336 ( 1– 2): 198– 205. doi : 10.1016/j.mce.2010.11.006 . PMC 3057017. PMID 21078366 .  
  21. ^ a bロレンソ D、ブラウナー R、リン L、デ ペルディゴ A、ウェリハ G、ムレサン M、ブージェナ R、ゲラ ジュニア G、マシエル ゲラ AT、アッケルマン JC、マケルリーベイ K、バシャンブー A (2009 年 3 月)。「卵巣機能不全に関連するNR5A1の変異」。ニューイングランド医学ジャーナル。360 (12): 1200–10 .土井: 10.1056/NEJMoa0806228。PMC 2778147。PMID 19246354。  
  22. ^参考文献、Genetics Home。「スワイヤー症候群」 Genetics Home Reference 。2017年11月30日閲覧。
  23. ^ Bashamboo A、Ferraz-de-Souza B、Lourenço D、Lin L、Sebire NJ、Montjean D、Bignon-Topalovic J、Mandelbaum J、Siffroi JP、Christin-Maitre S、Radhakrishna U、Rouba H、Ravel C、Seeler J、Achermann JC、McElreavey K (2010 年 10 月)。「ステロイド生成因子 1 をコードする NR5A1 の変異と関連するヒト男性不妊症」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。87 (4): 505–12 .土井: 10.1016/j.ajhg.2010.09.009。PMC 2948805。PMID 20887963。  
  24. ^ Kennell JA, O'Leary EE, Gummow BM, Hammer GD, MacDougald OA (2003年8月). 「マウスTCF-4の新規アイソフォームであるT細胞因子4N（TCF-4N）は、β-カテニンと相乗作用を示し、C/EBPαおよびステロイド生成因子1転写因子を共活性化する」 . Molecular and Cellular Biology . 23 (15): 5366–75 . doi : 10.1128/MCB.23.15.5366-5375.2003 . PMC 165725. PMID 12861022 .  
  25. ^水崎 浩、河辺 健、向井 剛、有吉 栄、笠原 正治、吉岡 秀、スウェイン 明、諸橋 功（2003年4月）. 「Dax-1（X染色体上の用量感受性性性転換・先天性副腎低形成症の重要領域、遺伝子1）遺伝子の転写は、女性の発達中の性腺においてwnt4によって制御されている」 .分子内分泌学. 17 (4): 507–19 . doi : 10.1210/me.2002-0362 . PMID 12554773 . 
  26. ^ Lopez D, Shea-Eaton W, Sanchez MD, McLean MP (2001年12月). 「DAX-1は、正の調節因子であるステロール調節エレメント結合タンパク質-1aおよびステロイド生成因子-1との相互作用を介して高密度リポタンパク質受容体を抑制する」 .内分泌学. 142 (12): 5097–106 . doi : 10.1210/endo.142.12.8523 . PMID 11713202 . 
  27. ^菅原 剛志、斉藤 正治、藤本 誠 (2000年8月). 「Sp1とSF-1は相互作用し、ヒトステロイド産生急性調節タンパク質遺伝子の発現制御に協力する」.内分泌学. 141 (8): 2895–903 . doi : 10.1210/endo.141.8.7602 . PMID 10919277. S2CID 20567318 .  
  28. ^ Mellgren G, Børud B, Hoang T, Yri OE, Fladeby C, Lien EA, Lund J (2003年5月). 「SF-1応答性標的遺伝子の制御における受容体相互作用タンパク質RIP140の特性評価」. Molecular and Cellular Endocrinology . 203 ( 1–2 ): 91–103 . doi : 10.1016/S0303-7207( 03 )00097-2 . PMID 12782406. S2CID 733221 .  
  29. ^菅原 剛志、阿部 誠、桜木 暢、藤本 雄志、野村 栄治、藤枝 健、斎藤 雅俊、藤本 聡 (2001年8月). 「RIP 140はSF-1およびDAX-1との相互作用を介してステロイド産生急性調節タンパク質遺伝子の転写を調節する」 .内分泌学. 142 (8): 3570–7 . doi : 10.1210/endo.142.8.8309 . PMID 11459805 . 
  30. ^ De Santa Barbara P, Bonneaud N, Boizet B, Desclozeaux M, Moniot B, Sudbeck P, Scherer G, Poulat F, Berta P (1998年11月). 「SRY関連タンパク質SOX9とステロイド生成因子1の直接的な相互作用がヒト抗ミュラー管ホルモン遺伝子の転写を制御する」 . Molecular and Cellular Biology . 18 (11): 6653–65 . doi : 10.1128/mcb.18.11.6653 . PMC 109250. PMID 9774680 .  
  31. ^ Gizard F, Lavallee B, DeWitte F, Teissier E, Staels B, Hum DW (2002年10月). 「132 kDaの転写制御タンパク質（TReP-132）は、ヒト副腎細胞においてステロイド生成因子1との相互作用を介してP450scc遺伝子の転写を促進する」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39144–55 . doi : 10.1074/jbc.M205786200 . PMID 12101186 . 

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Steroidogenic_factor_1&oldid=1329273124」より取得