神経遮断薬悪性症候群
神経遮断薬悪性症候群
ハロペリドールはNMSの原因物質として知られています
専門集中治療医学、神経学、精神医学、救急医学
症状高熱、錯乱、筋肉の硬直、血圧変動、発汗[ 1 ]
合併症横紋筋融解症、高血中カリウム、腎不全、発作[ 1 ] [ 2 ]
通常の発症数週間または数日以内に[ 3 ]
原因抗精神病薬[ 1 ]
リスク要因脱水、興奮、緊張病[ 4 ]
診断方法過去1ヶ月以内に抗精神病薬を服用し始めた人の症状に基づく[ 2 ]
鑑別診断熱中症、悪性高熱症、セロトニン症候群、致死性緊張病[ 2 ]
処理原因薬剤の中止、急速な冷却、他の薬剤の開始[ 2 ]
薬ダントロレン、ブロモクリプチン、ジアゼパム[ 2 ]
予後死亡リスク10～15％[ 4 ]
頻度10万人あたり年間15人（神経遮断薬服用中）[ 1 ]

神経遮断薬悪性症候群（NMS）は、抗精神病薬（神経遮断薬）やドーパミンの効果を阻害する他の薬剤の摂取に反応して起こる、まれな[ 5 ] [ 6 ]が生命を脅かす反応である。[ 1 ] [ 7 ]症状には、高熱、錯乱、筋肉の硬直、血圧変動、発汗、心拍数の上昇などがある。[ 1 ]合併症には、筋肉の破壊（横紋筋融解症）、高血中カリウム、腎不全、発作などがある。[ 1 ] [ 2 ]

抗精神病薬ファミリーのどの薬剤でもこの症状を引き起こす可能性がありますが、定型抗精神病薬は非定型抗精神病薬よりもリスクが高いようです[ 1 ]。特にハロペリドールのような第一世代抗精神病薬がリスクが高いようです[ 5 ] 。発症は薬剤投与開始から数週間以内であることが多いですが、いつでも起こる可能性があります[ 1 ] 。 [ 3 ]リスク要因には、脱水、興奮、緊張病などがあります[ 4 ]。

レボドパやプラミペキソールなどの他のドパミン作動薬の使用を急激に減らすことも、この症状を誘発する可能性がある。[ 1 ] [ 8 ]根本的なメカニズムはドパミン受容体の遮断である。[ 1 ]診断は症状に基づいて行われる。[ 2 ]

治療には、誘因となる薬剤の中止、急速な冷却、他の薬剤の開始などが含まれる。[ 2 ]使用される薬剤には、ダントロレン、ブロモクリプチン、ジアゼパムなどがある。[ 2 ]罹患患者の死亡リスクは約10％である。[ 4 ]転帰を改善するには迅速な診断と治療が必要である。[ 1 ]最終的には、抗精神病薬の投与量を減らして再開できる人も多い。[ 2 ] [ 3 ]

2011年現在、精神科病院で抗精神病薬を服用している患者10万人あたり約15人（0.015%）が毎年この病気にかかっています。[ 1 ] 20世紀後半には、この病気にかかる割合は100倍以上高く、約2%（10万人あたり2,000人）でした。[ 1 ]女性よりも男性の方がこの病気にかかりやすいようです。[ 1 ]この病気は1956年に初めて報告されました。[ 1 ]

兆候と症状

NMSの症状には以下のものがある：[ 9 ]

神経遮断薬による悪性症候群の初期症状は通常、筋肉のけいれんや震え、発熱、血圧の不安定さなどの自律神経系の不安定性の症状、精神状態の急激な変化（興奮、せん妄、昏睡）です。その他の症状としては、発汗、嚥下困難、失禁、無言症などがあります。症状が現れると急速に進行し、3日ほどでピークに達することもあります。[ 9 ]これらの症状は8時間から40日間続く可能性があり、治療を受けた場合の症状の持続期間の中央値は9日間です。[ 4 ] [ 7 ]症状の発現時期の中央値は原因薬剤の投与開始後4日ですが、場合によっては30日以上経ってから症状が現れることもあります。[ 7 ]

症状は医師によって精神疾患の症状と誤解されることがあり、治療が遅れる原因となることがあります。[ 11 ]また、悪性高熱症、セロトニン症候群、アルコール、コカイン、MDMAなどの違法薬物の離脱症状など、類似の症状と間違われることもあります。[ 7 ]

神経遮断薬による悪性症候群（NMS）は通常、「鉛管硬直」と呼ばれる症状を呈し、筋肉が硬直し、検査時に可動域全体にわたって抵抗が観察されます。重症例では、緊張病（カタトニア）として症状が現れる場合があり、刺激に反応しなくなります。[ 7 ]

NMSでは深部腱反射は通常保持されるが、セロトニン症候群ではミオクローヌスや筋反射亢進が現れる。[ 7 ]

原因

NMSは通常、抗精神病薬の使用によって引き起こされますが、他のドパミン遮断薬も原因となり得ます。[ 12 ]ブチロフェノン系薬剤（ハロペリドール、ドロペリドールなど）またはフェノチアジン系薬剤（プロメタジン、クロルプロマジンなど）を使用している人は、最もリスクが高いと報告されています。しかしながら、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンなどの様々な非定型抗精神病薬も、症例に関連していることが示唆されています。[ 13 ]

NMSはパーキンソン病の治療にドパミン作動薬（レボドパなど）を服用している人にも起こることがあり、最も多いのは薬剤の投与量を急激に減らした場合です。 [ 14 ]さらに、制吐薬のメトクロプラミドなど、抗ドパミン作用を持つ他の薬剤もNMSを誘発する可能性があります。[ 15 ]抗ドパミン作用を持つ四環系抗うつ薬は、アモキサピンなどの症例報告でNMSとの関連が示されています。さらに、デシプラミン、ドチエピン、フェネルジン、テトラベナジン、レセルピンもNMSを誘発することが知られています。[ 16 ]リチウムがNMSを引き起こすかどうかは不明です。[ 17 ]ただし、抗精神病薬の服用を開始する人がリチウムを併用すると、NMSのリスクが高まります。[ 18 ]

分子レベルでは、NMSはドーパミン作動薬の離脱またはドーパミン受容体の遮断によってドーパミン活動が突然著しく減少することによって引き起こされます。[ 19 ]

リスク要因

抗精神病薬の使用およびその使用方法は、NMSの最も一般的な危険因子の一つです。高効力抗精神病薬の使用、抗精神病薬の急激な増量、長時間作用型抗精神病薬（ハロペリドールなど）や注射剤の使用、あるいは複数の抗精神病薬の使用は、いずれもNMSの発症リスクを高めることが知られています。[ 20 ] [ 21 ] [ 7 ]脱水はNMS発症の危険因子です。[ 7 ]治療期間とNMS発症の間には関連がないようです。[ 6 ]

以下の薬剤の使用はNMSの発症に最もよく関連している：[ 9 ]

  • 定型抗精神病薬：例：ハロペリドール、クロルプロマジン[ 22 ]
  • 抗ドパミン性制吐薬：例：ドロペリドール
  • ドパミン作動薬の離脱：例：レボドパ、アマンタジン[ 23 ]

NMSには遺伝的危険因子があると言われています。[ 24 ]ある研究では、一卵性双生児がNMSを発症しており、別の症例では母親とその娘2人がNMSを発症しています。[ 25 ]

人口統計学的には、男性、特に40歳未満の男性がNMSを発症するリスクが最も高いようですが、発症率の増加が40歳未満の男性の抗精神病薬の使用増加によるものかどうかは不明です。[ 12 ]また、産後の女性はNMSのリスクが高い可能性も示唆されています。[ 26 ]

レビー小体型認知症患者における抗精神病薬の使用は、非定型多発性硬化症（NMS）の危険因子です。これらの患者は抗精神病薬に対して非常に敏感です。そのため、あらゆる認知症症例において抗精神病薬は慎重に使用する必要があります。[ 27 ]

病態生理学

このメカニズムは、一般的に、以下の原因による ドーパミン活動レベルの低下に依存すると考えられています。

D2様受容体（D2 、 D3 、 D4 ）の遮断が大量のグルタミン酸放出を誘発し、緊張病、神経毒性、筋毒性を引き起こすことが提案されている。[ 29 ] [ 30 ]さらに、非定型抗精神病薬による多様なセロトニン受容体の遮断と一部の5-HT1受容体の活性化は、GABA放出を減少させ、間接的にグルタミン酸放出を誘発し、この提案されているグルタミン酸神経毒性を悪化させる可能性がある。[ 31 ]

筋肉の症状はドーパミンD2受容体の遮断によって引き起こされる可能性が高く、パーキンソン病で見られるものと同様の基底核の機能異常につながります。[ 32 ]

過去の研究と臨床研究は、抗精神病薬がドーパミン神経伝達物質に関連するD2受容体を遮断することでドーパミンの活動を著しく低下させるというD2受容体遮断説を裏付けているように思われた。D2ドーパミン受容体への親和性が低い非定型抗精神病薬の導入により、 NMSの発症率は低下したと考えられていた。しかし、最近の研究では、死亡率の低下は薬剤自体の作用ではなく、医師の認知度向上と治療開始の早期化による可能性が示唆されている。[ 33 ]非定型抗精神病薬によって引き起こされるNMSは、「定型」抗精神病薬によって引き起こされる「古典的な」NMSにも類似しており、これらの薬剤の全体的な優位性にさらなる疑問を投げかけている。[ 34 ]

しかし、 D2ドーパミン受容体拮抗作用の不全、すなわちドーパミン受容体機能不全だけでは、NMSの主症状や徴候、さらにはD2ドーパミン活性の低い非定型抗精神病薬によるNMSの発症を完全には説明できません。 [ 33 ] このことから、交感神経副腎機能亢進（交感神経系から緊張性抑制が除去されることで生じる）がNMSのメカニズムであるという仮説が立てられました。[35] 抗精神病薬の使用により、筋小胞体からのカルシウム放出が増加する。その結果、筋収縮力が増強し、筋肉の破壊、筋硬直、高体温の一因となる可能性があります。定型抗精神病薬などの一部の抗精神病薬はドーパミン受容体を阻害することが知られています。また、ドーパミンを供給する薬剤を中止すると、NMSに似た症状が現れるという研究結果もあります。[ 4 ]

交感神経副腎機能亢進モデルを支持する仮説として、交感神経ニューロン内のカルシウム調節タンパク質の欠陥がNMSの発症を引き起こす可能性があるという仮説が立てられている。[ 36 ]このNMSモデルは、悪性高熱症との関連性を強めるものであり、NMSはカルシウム関連タンパク質の欠陥に関連するこの疾患の神経性形態とみなされる可能性がある。

悪性緊張病とNMSの病態生理にはかなりの重複があると考えられており、前者は特発性であり、後者は同じ症候群の薬剤誘発性形態である。[ 37 ]

NMS患者にみられる白血球数とクレアチンホスホキナーゼ（CPK）血漿濃度の上昇は、筋肉活動の増加と横紋筋融解症（筋肉組織の破壊）によるものです。[ 38 ]高血圧危機や代謝性アシドーシスを経験する人もいます。

NMSでみられる発熱は、視床下部のドーパミン受容体の遮断によって引き起こされると考えられています。抗精神病薬は筋細胞の筋小胞体からのカルシウム放出を増加させ、その結果、筋硬直が生じ、最終的には細胞破壊に至る可能性があります。異常な脳波の原因を報告した主要な研究はありませんが、ドーパミンの遮断が神経経路の変化につながる可能性も高いと考えられます。[ 12 ]

診断

鑑別診断

NMSは比較的まれな疾患であるため、見落とされがちです。この症候群は死亡率が10～20%と高いため、迅速な治療を遅らせるべきではありません。[ 39 ] NMSと他の神経疾患の鑑別は非常に困難です。

強力な抗ドパミン薬など、最も一般的な誘発物質への薬物曝露歴のある患者では、この診断が示唆されます。[ 6 ] [ 40 ]鑑別診断には、セロトニン症候群[ 41 ] 、脳炎、中毒性脳症、てんかん重積状態、熱中症、緊張病、悪性高熱症などがあります。コカインやアンフェタミンなどの薬物も同様の症状を引き起こす可能性があります。[ 4 ] [ 42 ] [ 6 ] NMSとセロトニン症候群を区別する特徴には、動作緩慢、筋硬直、白血球数の増加などがあります。[ 43 ]

処理

NMSは緊急医療であり、治療しなければ死に至る可能性があります。まずは原因薬剤の使用を中止し、冷却ブランケットや腋窩および鼠径部への氷嚢の適用など、高体温を積極的に治療します。アセトアミノフェンは解熱剤として一般的に使用されます。循環器系と換気系のサポートが可能な集中治療室での支持療法が不可欠です。分泌物をコントロールできない場合、または呼吸筋の筋痙攣がある場合は、人工呼吸器が必要になる場合があります。[ 7 ]

最良の薬物治療はまだ明らかではありません。 ダントロレンは筋肉の硬直を軽減する必要がある場合に使用されており、ブロモクリプチンなどのドパミン経路の薬が効果を示しています。[ 44 ]ダントロレンは体温調節経路に中枢的に作用して体温を下げる可能性があります。[ 7 ]ダントロレンはまた、筋小胞体からのカルシウム放出を阻害して筋弛緩を引き起こします。[ 7 ]アマンタジンはドパミン作動性および抗コリン作用があるため、別の治療選択肢です。 アポモルヒネが使用されることもありますが、その使用を支持する証拠はほとんどありません。[ 32 ]ベンゾジアゼピンは興奮を抑えるために使用される場合があります。筋肉の分解（横紋筋融解症）による血中ミオグロビン値の急上昇は腎障害を引き起こす可能性があるため、利尿を伴う積極的な静脈内水分補給が必要になる場合があります。NMSは早期に認識されればうまく管理できますが、最大10％の症例が致命的となる可能性があります。[ 4 ]

罹患した人がその後抗精神病薬を必要とする場合は、低用量の低効力非定型抗精神病薬を試してみることが推奨される。[ 4 ]

電気けいれん療法は、第一選択治療に反応しない生命を脅かすNMSの症例で使用されることがあります。[ 7 ]

予後

早期に発見され、積極的に治療すれば、予後は最も良好です。以前の研究では、NMSの死亡率は20%から38%の範囲でしたが、早期発見と治療の改善により、2009年までに過去20年間で死亡率は10%を下回ったと報告されています。[ 45 ] NMS後の抗精神病薬の再導入は再発を引き起こす可能性がありますが、ほとんどの場合再発は起こりません。小規模な集団ベースの研究では、再発率は4.2%でした。[ 7 ] [ 46 ]

疫学

統合データによると、NMSの発生率は0.2%～3.23%であることが示唆されている。[ 47 ]しかし、認知度の高まりと非定型抗精神病薬の使用増加により、NMSの有病率は低下している可能性が高い。[ 12 ]さらに、若い男性は特に感受性が高く、男女比は2:1にも達すると報告されている。[ 12 ] [ 47 ] [ 48 ]

歴史

NMSは、最初のフェノチアジン系薬剤が導入された直後の1956年頃から知られていました。[ 49 ] NMSは、1960年にハロペリドールに関する研究に携わっていたフランスの臨床医によって初めて報告されました。彼らは、ハロペリドールの副作用に関連する症状を「悪性神経遮断症候群（ syndrome malin des neuroleptiques）」と呼び、これは神経遮断薬悪性症候群と翻訳されました。[ 16 ]

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