痛覚受容器

痛覚受容器
4種類の感覚ニューロンとその受容細胞。痛覚受容器は自由神経終末A型として示されている。
識別子
メッシュD009619
解剖学用語

痛覚受容器（ラテン語のnocere 「害を与える、傷つける」に由来）は、損傷を与える、あるいは損傷を与える可能性のある刺激に反応し、「潜在的な脅威」信号[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]を脊髄と脳に送る感覚ニューロンです。脳は、身体の部位に注意を向けさせるために痛みの感覚を作り出し、脅威を軽減します。このプロセスは痛覚と呼ばれます。  

用語

痛覚と疼痛は通常、組織に損傷を与える可能性のある圧力と温度によってのみ誘発されます。この障壁または閾値は、刺激に対するより敏感な視覚、聴覚、嗅覚、味覚、および体性感覚反応とは対照的です。疼痛体験は個人差があり、ストレスによって抑制されたり、予期によって悪化したりすることがあります。疼痛は、活動電位の周波数、シナプス前およびシナプス後信号の統合、そして高次または中枢プロセスからの影響にも左右されるため、単に疼痛受容器を活性化するだけでは必ずしも知覚される疼痛とは限らないのです。[ 4 ]

科学的調査

痛覚受容器は1906年にチャールズ・スコット・シェリントンによって発見されました。以前の数世紀、科学者たちは動物を感覚刺激のエネルギーを運動反応に変換する機械装置のようなものだと考えていました。シェリントンは様々な実験を用いて、求心性神経線維の受容野への刺激の種類によって反応が異なることを実証しました。強い刺激の中には、反射の抑制、特定の自律神経反応、そして痛みを引き起こすものがあります。これらの強い刺激に対する特異的な受容体は、痛覚受容器と呼ばれていました。[ 5 ]

痛覚受容体の研究は、意識のあるヒトだけでなく、代替動物モデルを用いても行われてきました。しかし、研究対象となる痛覚受容体の細胞活動を変化させる可能性のある侵襲的な方法、小さな神経構造からの記録が不可能なこと、そして動物モデル系において反応が痛みに起因するのか、あるいは他の要因に起因するのかが不明確であることなどから、研究は困難を極めています。[ 4 ]

位置

哺乳類では、侵害刺激を感知できる体のあらゆる部位に侵害受容器が存在する。体外侵害受容器は皮膚（皮膚侵害受容器）、角膜、粘膜などの組織に存在する。体内侵害受容器は筋肉、関節、膀胱、内臓、消化管など、様々な臓器に存在する。これらのニューロンの細胞体は、後根神経節または三叉神経節に位置する。[ 6 ]三叉神経節は顔面に特化した神経であるのに対し、後根神経節は体の他の部位と関連している。軸索は末梢神経系に伸び、枝分かれして受容野を形成する。

種類と機能

侵害受容器は、刺激を受けていないときは通常、電気的に沈黙している。[ 4 ]成熟した侵害受容器の末梢終末部は、侵害刺激が検出され、電気エネルギーに変換される場所である。[ 7 ]電気エネルギーが閾値に達すると、活動電位が誘導され、中枢神経系（CNS）へと送られる。これが、痛みの意識的な認識を可能にする一連の事象につながる。侵害受容器の感覚特異性は、刺激の特定の特徴に対してのみ高い閾値を持つことで確立される。化学的、熱的、または機械的環境によって高い閾値に達した場合にのみ、侵害受容器が刺激される。

伝導速度の観点から、痛覚受容器は2つのグループに分けられます。Aδ線維の軸索は髄鞘を有し、活動電位を毎秒5～30メートルの速度で中枢神経系に向かって伝導します。C線維の軸索は、軸索の直径が小さく髄鞘がほとんどまたは全くないため、毎秒0.4～2メートルの速度で伝導します。[ 8 ] [ 4 ]その結果、痛みは2つの段階で生じます。最初の段階はAδ線維に関連する非常に鋭い痛みで、2番目の段階はC線維から来る、より長く、やや弱い痛みの感覚です。C線維への大量または長時間の入力は、脊髄の後角に徐々に蓄積をもたらします。この現象はワインドアップと呼ばれ、筋肉の破傷風に似ています。ワインドアップにより、痛みに対する感受性が高まる可能性が高まります。[ 9 ]

サーマル

熱痛覚受容器は、様々な温度の有害な熱や寒さによって活性化されます。特定の神経終末が熱刺激に反応するかどうか、またどのように反応するかを担う特定の痛覚受容器トランスデューサーが存在します。最初に発見されたのはTRPV1で、その閾値は 43 °C の熱痛覚温度に一致します。温熱範囲の他の温度は、複数のTRP チャネルによって媒介されます。これらのチャネルはそれぞれ、温熱感受性に対応する特定の C 末端ドメインを発現しています。これらすべてのチャネル間の相互作用や、温度レベルが痛覚閾値を超えていると判断される仕組みは、現時点では不明です。冷刺激はTRPM8チャネルによって感知されます。その C 末端ドメインは、熱感受性 TRP とは異なります。このチャネルは冷刺激に対応しますが、強烈な寒さの検知にも寄与するかどうかはまだ不明です。冷刺激に関する興味深い発見は、痛覚は持続する一方で触覚感度と運動機能が低下することです。

機械

機械的痛覚受容器は過剰な圧力や機械的変形に反応する。また、皮膚表面を破る切開にも反応する。刺激に対する反応は、化学的反応や熱的反応と同様に、皮質によって痛みとして処理される。これらの機械的痛覚受容器はしばしば多峰性特性を示す。そのため、熱刺激に対するトランスデューサーの一部は機械的刺激に対するものと同じである可能性がある。TRPA1は機械的変化と化学的変化の両方を検知すると考えられるため、化学的刺激についても同様である。一部の機械的刺激は、P2プリン受容体によって検知されるATPや、トロポミオシン受容体キナーゼA （TrkA）によって検知される神経成長因子などの中間化学物質の放出を引き起こすことがある。[ 10 ]

化学薬品

化学痛覚受容体には、様々なスパイスに反応するTRPチャネルがあります。最も反応が強く、広く試験されているのはカプサイシンです。その他の化学刺激物質としては、第一次世界大戦の化学兵器やタバコの煙の成分であるアクロレインなどの環境刺激物質があります。これらの外部刺激物質以外にも、化学痛覚受容体は内因性リガンドや、内部組織の変化によって生じる特定の脂肪酸アミンを検知する能力を持っています。熱痛覚受容体と同様に、TRPV1はカプサイシンやクモ毒、酸などの化学物質を検知できます。[ 11 ] [ 10 ]酸感受性イオンチャネル（ASIC）も酸度を検知します。[ 10 ]

眠っている/静かにしている

各痛覚受容器はそれぞれ異なる閾値レベルを持ちますが、実際に損傷が発生しない限り、化学的、熱的、または機械的刺激に全く反応しない受容器もあります。これらの受容器は、周囲の組織に炎症が発生した場合にのみ反応するため、一般的にサイレント受容器またはスリープ受容器と呼ばれます。[ 6 ]これらの受容器は、受容野への電気刺激によって同定されました。[ 4 ]

多峰性

複数の種類の刺激に反応する痛覚受容器はポリモーダル受容器と呼ばれます。[ 12 ]これらはC線維痛覚受容器の中で最も一般的なタイプであり、豊富な神経伝達物質のレパートリーを発現します。[ 4 ]

経路

上昇

求心性侵害受容線維（脳からではなく脳に情報を送る線維）は脊髄に戻り、脊髄後角でシナプスを形成します。この侵害受容線維（末梢に位置する）は一次ニューロンです。脊髄後角の細胞は、ラミナと呼ばれる生理的に異なる層に分かれています。異なる線維タイプは、異なる層でシナプスを形成し、神経伝達物質としてグルタミン酸またはサブスタンスPを使用します。Aδ線維はラミナIとVでシナプスを形成し、C線維はラミナIIのニューロンと結合し、Aβ線維はラミナI、III、およびVと結合します。[ 6 ] 脊髄内の特定のラミナに到達した後、一次侵害受容線維は前白交連で正中線を横切る二次ニューロンに投射します。二次ニューロンは、2つの経路、すなわち背索内側毛帯系と前外側系を経由して視床に情報を送ります。前者は主に通常の非痛覚に使用され、後者は痛覚に使用されます。視床に到達した情報は、腹側後核で処理され、内包後脚の神経線維を介して脳の 大脳皮質に送られます。

降順

脳には痛みの意識的な認識を始動させる上行路があるように、痛みの感覚を調節する下行路も存在する。脳は、鎮痛効果があり痛みの感覚を軽減または抑制できる特定のホルモンまたは化学物質の放出を要求することができる。これらのホルモンの放出を刺激する脳の領域は視床下部である。[ 13 ]この下行抑制の効果は、中脳中脳水道周囲灰白質または脳室周囲核を電気的に刺激することによって示すことができる。これらは両方とも、網様体傍巨大細胞核（NPG）から同様の求心性神経線維を受信する大縫線核など、痛みの調節に関与する他の領域に投射している。次に、大縫線核は後角の膠様質領域に投射し、脊髄視床からの入力の感覚を媒介する。これは、まず縫線核大がセロトニンニューロンを背側索のニューロンに送り、次にエンケファリンを痛みの知覚を担う介在ニューロンに分泌することで行われます。[ 14 ]エンケファリンはオピオイド受容体に結合してシナプス後ニューロンを抑制し、痛みを抑制する働きがあります。[ 10 ]中脳水道周囲灰白質にもオピオイド受容体が含まれており、これがモルヒネやジアセチルモルヒネなどのオピオイドが鎮痛効果を発揮する メカニズムの1つを説明しています。

感度

侵害受容器の感受性は、毒性分子や炎症性分子など、細胞外スペースのさまざまなメディエーターによって調整されます。[ 15 ] [ 4 ]末梢感作は、侵害受容器の機能的可塑性の一形態を表します。侵害受容器は、単なる侵害刺激の検出器から非侵害刺激の検出器に変化することができます。その結果、通常の活動からの低強度刺激が痛みの感覚を引き起こします。これは一般に痛覚過敏として知られています。炎症は、侵害受容器の感作を引き起こす一般的な原因の1つです。通常、炎症が治まると痛覚過敏は治まりますが、遺伝子の欠陥や繰り返しの損傷によってアロディニアが発生することがあります。アロディニアとは、軽い接触などの完全に非侵害性の刺激が激しい痛みを引き起こすことです。アロディニアは、末梢神経の侵害受容器が損傷した場合にも引き起こされます。この結果、残存する求心性神経とは異なる中枢神経突起が発達する脱求心性神経障害が生じる可能性があります。この状況下では、残存する痛覚受容器の背根軸索が脊髄に接触し、正常な入力が変化する可能性があります。[ 9 ]

神経発達

痛覚受容器は胚発生中に神経堤幹細胞から発生する。神経堤は脊椎動物の初期発生の大部分を担っており、特に末梢神経系（PNS）の発達を担っている。神経堤幹細胞は神経管が閉鎖する際に神経管から分裂し、痛覚受容器はこの神経堤組織の背側から発生する。痛覚受容器は神経発生の後期に形成される。この領域の初期に形成される細胞は、固有受容器または低閾値機械受容器のいずれかの非痛覚受容器になり得る。胚性痛覚受容器を含む神経堤由来のすべてのニューロンは、神経成長因子（NGF）の受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼA （TrkA）を発現する。しかし、痛覚受容器の種類を決定する転写因子は未だ解明されていない。[ 11 ]

感覚神経新生に続いて分化が起こり、2種類の侵害受容器が形成される。これらはペプチド性侵害受容器と非ペプチド性侵害受容器に分類され、それぞれが異なるイオンチャネルと受容体のレパートリーを発現する。これらの特殊化により、受容体は異なる中枢および末梢の標的を神経支配することができる。この分化は、周産期と出生後の両方で起こる。非ペプチド性侵害受容器はTrkAをオフにし、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）の発現を可能にする膜貫通シグナル伝達成分であるRETプロトオンコジーンの発現を開始する。この移行は、非ペプチド性侵害受容器の発達に不可欠なrunt関連転写因子1 （RUNX1）によって促進される。一方、ペプチド性侵害受容器はTrkAを使い続け、全く異なるタイプの成長因子を発現する。現在、痛覚受容体の違いについて多くの研究が行われています。[ 11 ]

他の動物では

痛覚は、魚類[ 17 ]やヒル [ 18 ] 線虫[ 19 ]ウミウシ[ 20 ]、ショウジョウバエの幼虫 [ 21 ] など幅広い無脊椎動物を含む非哺乳類動物[ 16 ] で記録されています。これらのニューロンは哺乳類の痛覚受容体とは異なる経路や中枢神経系との関係を持っている可能性がありますが、非哺乳類の痛覚ニューロンは、高温（40℃以上）、低pH、カプサイシン、組織損傷 など、哺乳類と同様の刺激に反応して発火することがよくあります。

例えば、ショウジョウバエでは、特定の多樹状突起感覚ニューロンが痛覚に役割を果たしています。[ 22 ]軟体動物では、痛覚反応は足の感覚ニューロンによって媒介されます。[ 23 ] [ 24 ]一方、甲殻類は、弦音器官や機械受容器など、さまざまな種類の感覚細胞タイプを利用して、潜在的に有害な刺激を検出します（甲殻類の痛みも参照）。

参照

参考文献

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