腫瘍溶解性アデノウイルス

アデノウイルスの変種は、遺伝子治療用のウイルスベクターとして、また腫瘍溶解性ウイルスとしても広く研究されてきた。[ 1 ]

腫瘍溶解性の可能性が研究されている様々なウイルスの中で、アデノウイルスが初めて規制当局の承認を受けた。これは遺伝子組み換えH101株である。このウイルスは、2005年に中国国家食品医薬品局（SFDA）から頭頸部がんの治療薬として承認された。[ 2 ] [ 3 ]

腫瘍溶解性アデノウイルスの工学

アデノウイルスはこれまで3世代にわたって開発されてきた。[ 4 ]アデノウイルスの改変戦略のいくつかを以下に説明する。

減衰

アデノウイルスの複製が起こるには、細胞周期タンパク質に干渉するウイルスタンパク質によって宿主細胞がS期に誘導される必要がある。アデノウイルスのE1A遺伝子は、網膜芽細胞腫を含むいくつかのタンパク質を不活性化し、S期への移行を可能にする。アデノウイルスのE1B55kDa遺伝子は、別のアデノウイルス産物であるE4ORF6と連携してp53を不活性化し、アポトーシスを阻害する。当初、E1B55kDa遺伝子を欠損したアデノウイルス変異体dl1520 （ONYX-015）がp53欠損細胞で選択的に複製できると提案された。

E1Aタンパク質の網膜芽細胞腫結合ドメインに24塩基対の欠失を持つ条件付き複製アデノウイルス（CRAd）（Ad5-Δ24E3）は、網膜芽細胞腫をサイレンシングすることができず、したがって宿主細胞でS期を誘導することができません。[ 5 ]これにより、Ad5-Δ24E3は腫瘍細胞などの増殖細胞でのみ複製するように制限されます。

ターゲティング

最も一般的に使用されるアデノウイルスのグループは血清型5（Ad5）であり、その宿主細胞への結合は、細胞性コクサッキーウイルスとアデノウイルス受容体（CAR）およびアデノウイルスコートタンパク質三量体のノブドメインとの相互作用によって開始される。CARはアデノウイルス感染に必須である。[ 6 ]上皮細胞に広く発現しているが、腫瘍におけるCARの発現は非常に多様であり、Ad5感染に対する抵抗性につながる。[ 6 ] CARから癌細胞に普遍的に発現している別の受容体へのAd5の再標的化は、この抵抗性を克服する可能性がある。[ 6 ]

  • アダプター分子
二重特異性アダプター分子をウイルスとともに投与することで、ウイルスコートタンパク質の向性を変化させることができます。これらの分子は、アデノウイルスコートタンパク質のノブドメインに対する抗体と、細胞表面受容体に対する天然リガンドを融合させた融合タンパク質です。 [ 7 ] アダプター分子の使用は、ウイルスの伝達を促進することが示されている。しかし、アダプターはシステムを複雑化し、アダプター分子の結合がウイルスの安定性に及ぼす影響は不明です。
  • コートタンパク質の修飾
この方法は、ウイルスコートタンパク質のファイバーノブドメインを遺伝子改変してその特異性を変更することである。コートタンパク質のC末端に追加された短いペプチドは、ウイルスの向性に成功した。 [ 8 ] C末端へのより大きなペプチドの付加は、おそらくファイバー三量体化に影響してアデノウイルスの完全性が低下するため、実行可能ではない。ファイバータンパク質にはHIループ構造もあり、アデノウイルスの完全性に悪影響を与えることなく、最大100残基のペプチド挿入を許容できる。ファイバーノブタンパク質のHIループに挿入されたRGDモチーフは、食道腺癌で過剰発現することが多いインテグリンへの特異性をシフトさせる。[ 8 ] [ 9 ]非形質導入ターゲティングの形態と組み合わせると、これらのウイルスは食道腺癌の効果的で選択的な治療薬であることが証明された。
  • 転写標的
このアプローチは、調節不全のプロモーターを利用してアデノウイルス遺伝子の発現を駆動・制御する。例えば、シクロオキシゲナーゼ2酵素（Cox-2）の発現は様々な癌で上昇しているが、肝臓での発現は低いため、腫瘍特異的プロモーターとして適している。AdCox2Llucは、初期遺伝子をCox-2プロモーターの制御下に置くことで食道腺癌を標的とするCRAdである（アデノウイルスには複製に不可欠な2つの初期遺伝子、E1AとE1Bがある）。[ 9 ]トランスダクションターゲティングと組み合わせた場合、AdCox2Llucは食道腺癌の治療に可能性を示した。Cox-2は、卵巣癌を含む他の癌種に対する腫瘍特異的プロモーター候補でもある。
前立腺癌に適した腫瘍特異的プロモーターは前立腺特異抗原（PSA）であり、その発現は前立腺癌において著しく亢進しています。CN706は、PSA腫瘍特異的プロモーターを有するCRAdであり、ウイルス複製に必要なアデノウイルスE1A遺伝子の発現を促進します。CN706の力価はPSA陽性細胞で有意に高くなります。[ 10 ]
  • 転写後脱標的化
マイクロRNA応答要素によって制御される腫瘍溶解性アデノウイルス
アデノウイルスの複製を制御するために新たに登場した制御手法は、マイクロRNA（miRNA）の人工標的部位、またはmiRNA応答配列（MRE）の利用です。健常組織と腫瘍組織におけるmiRNAの発現差を利用することで、腫瘍溶解性ウイルスを改変し、標的組織における複製能力を阻害しながら、腫瘍細胞における複製を可能にすることができます。
組織/細胞の種類濃縮miRNAMREの使用参考文献
肝臓miR-122肝毒性、肝毒性を防ぐ[ 11 ]
筋miR-133、miR-206筋肉の炎症、筋炎を予防する[ 12 ]
膵臓miR-148a膵臓腫瘍標的化の促進[ 13 ]
前立腺miR-143、miR-145前立腺腫瘍標的化の促進[ 14 ]
ニューロンmiR-124アストロサイトの標的化を促進する[ 15 ]

遺伝子組み換えによる武装

効果を高めるために、治療用遺伝子が腫瘍溶解性アデノウイルスに組み込まれる[ 16 ]

  • 免疫反応の刺激

インターフェロンα（IFNα）[ 17 ] 、腫瘍壊死因子α（TNFα）[ 18 ] 、インターロイキン12（IL-12）[ 19 ]などの免疫刺激遺伝子は、腫瘍微小環境内での免疫応答を増強するために腫瘍溶解性アデノウイルスに組み込まれています。これらの分子が腫瘍細胞で選択的に発現すると、腫瘍溶解性アデノウイルスは腫瘍に対する免疫応答を促進し、全身的な副作用を最小限に抑えます[ 20 ]

  • 農業プレゼンテーションの強化

腫瘍溶解性アデノウイルスは、抗原提示細胞（APC）による腫瘍抗原の提示を増強するために、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF ）をコードする遺伝子を導入した遺伝子改変型である。このアプローチは、T細胞による腫瘍認識とそれに続く免疫応答の改善を目的としている。[ 21 ] [ 22 ]

  • T細胞上の共刺激因子と免疫チェックポイントを標的とする

腫瘍溶解性アデノウイルスは、T細胞活性のブレーキを解除するためのチェックポイント阻害剤（CTLA-4、抗PD-L1抗体）を発現するように遺伝子操作されており、[ 23 ] [ 24 ]、T細胞の活性化と増殖を増強するための共刺激分子（CD40L、4-1BBL）を発現するように遺伝子操作されている[ 25 ] [ 26 ]。

例

オンコリン（H101）

H101と非常によく似たOnyx-015は、がん細胞で非常に頻繁に調節異常を起こしている正常なヒト遺伝子p53と相互作用するウイルス防御機構を除去するように設計されている。 [ 3 ]初期の生体内実験室作業で期待が寄せられたにもかかわらず、これらのウイルスはがん細胞に特異的に感染するわけではなく、それでもがん細胞を優先的に殺す。[ 3 ] 全生存率は不明だが、H101と化学療法の併用による短期奏効率は、化学療法単独の場合の約2倍である。[ 3 ] 腫瘍に直接注入し、発熱が抑制されていない場合に最も効果を発揮すると思われる。[ 3 ] 転移性疾患の治療には、全身療法（静脈ラインを通した注入など）が望ましい。[ 27 ]現在、 Oncorineというブランド名で販売されている。[ 28 ]

dl1520（オニキス-015）

dl1520は、ヒトアデノウイルスを遺伝子操作して作られた実験的な腫瘍溶解性ウイルスです。[ 29 ]オニキス・ファーマシューティカルズは、癌の治療薬候補として、臨床試験でONYX-015というブランド名でdl1520を使用しました。[ 30 ]このウイルスはAd2/Ad5組み換え型で、2つのE1B-55kDa遺伝子変異を含んでおり、p53欠損癌細胞内で選択的に複製して溶解することができます。[ 31 ]

指向性進化

従来の研究では、C型アデノウイルス血清型5（Ad5）を標的とした腫瘍溶解性ワクチンの開発が、がん治療への応用の可能性を秘めています。しかし、最近のデータによると、Ad5はヒト悪性腫瘍の治療に用いられる全ての腫瘍溶解性薬剤の原料として最適なウイルス血清型ではない可能性が示唆されています。[ 32 ]例えば、Ad5血清型をベースとした腫瘍溶解性ワクチンは、単剤療法としての臨床効果が比較的低いことが分かっています。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]効力（感染性および溶解活性）の向上の必要性から、これまであまり研究が進んでいなかったアデノウイルス血清型をより多く対象とした、より広範な研究が行われています。

コロアド1

現在開発中の非種C腫瘍溶解性アデノウイルスの1つにColoAd1がある。これは「指向性進化」のプロセスを使用して作成された。これは、ランダムに生成された組み換え前駆ウイルスの大規模な集団を使用して、一連の指向性選択を介して、腫瘍細胞を特異的に標的とする新しいウイルス変異体または血清型の作成を含む。最初の相同組み換えステップによって生成された生物多様性の増加により、ウイルス候補の大規模なランダムプールが提供され、その結果の原因となる結果として生じるウイルスのメカニズムに関する事前の知識を必要とせずに、事前に指定された結果（たとえば、より高い腫瘍特異活性）につながるように設計された一連の選択ステップを通過させることができる。[ 37 ]このアプローチの1つの特定の用途として、ヒト大腸がんに特異性と一般的な固形腫瘍に対する広範囲の抗がん活性を 備えた新しいAd11p/Ad3キメラグループB腫瘍溶解性ウイルスであるColoAd1が生成された。 [ 37 ] ColoAd1の治療効果は現在、3つの臨床試験で評価されています（詳細はEU臨床試験登録を参照）。ColoAd1の効力は、ウイルスの選択性や活性を損なうことなくColoAd1ゲノムに導入できる治療用トランスジーンの使用によってさらに高めることができます。ColoAd1を用いた最近の研究では、炎症性細胞死マーカーの発現と細胞膜の水疱形成を伴う腫瘍症に類似した独特の細胞死メカニズムが示され、ColoAd1が宿主細胞の代謝を変化させて複製を促進するメカニズムが明らかにされています。[ 38 ] [ 39 ]

背景

細胞周期制御とアポトーシスに関与する遺伝子の変異が時間の経過とともに蓄積すると、細胞内に腫瘍が形成されます。 [ 40 ]研究されたほとんどの腫瘍は、 p53腫瘍抑制経路に欠陥があります。[ 41 ] p53は、アポトーシス、細胞周期、DNA修復に役割を果たす転写因子です。細胞ストレスまたはDNA損傷に反応して細胞の進行を阻止します。多くのウイルスは、細胞周期を変更し、癌細胞で変更されたのと同じ経路を利用することで複製します。[ 42 ]アデノウイルスによって生成されるE1Bタンパク質は、p53転写因子に結合して分解することで感染細胞を保護し、[ 43 ] p53が細胞をアポトーシスの標的にするのを防ぎます。これにより、ウイルスは複製し、ゲノムをパッケージ化し、細胞を 溶解し、新しい細胞に拡散することができます。

このことから、改変アデノウイルスを用いて癌細胞を標的とし、排除できるという発想が生まれました。Onyx -015は1987年に開発されたアデノウイルスで、E1B遺伝子の機能がノックアウトされています[ 44 ]。つまり、 Onyx-015に感染した細胞はp53の機能を阻害することができません。Onyx-015がp53遺伝子を持つ正常な細胞に感染した場合、p53転写因子の作用によって増殖が阻害されます。しかし、p53が欠損した細胞に感染した場合、Onyx-015は生存・複製が可能であるため、癌細胞を選択的に破壊することができます。

臨床試験

2023年現在、腫瘍溶解性アデノウイルスを試験する臨床試験がいくつか進行中または終了している。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

PsiOxus Therapeutics社のColoAd1は、腫瘍溶解性ワクチンの第I/II相臨床試験を開始しました。第I相試験では転移性固形腫瘍患者を登録し、静脈内投与後に腫瘍部位内でウイルス複製の証拠が確認されました。ColoAd1試験の第2相では、腫瘍内投与と静脈内投与を比較し、ウイルス複製、ウイルス拡散、腫瘍壊死、抗腫瘍免疫応答を検証します（詳細はEU臨床試験登録簿をご覧ください）。

ONYX-015 ( dl 1520)/H101

ONYX-015の治療用途の特許はONYX Pharmaceuticalsが保有しており[ 48 ] [ 49 ] 、頭頸部腫瘍の治療に標準的な化学療法剤であるシスプラチンおよび5-フルオロウラシルと併用されました。 [ 50 ] Onyx-015は臨床試験で広範にテストされており、データでは安全で癌に選択的であることが示されています。[ 51 ]しかし、注射後の治療効果は限定的であることが実証されており、ウイルスの全身拡散は検出されませんでした。[ 52 ]ただし、化学療法と併用されたONYX-015は、症例の一部でかなり効果的であることが証明されました。これらの試験中に、根本的なp53選択性に疑問を投げかける多数の報告が出され、野生型p53を持つ一部の癌ではONYX-015が変異p53よりも実際に優れた結果を示したという報告もあります。これらの報告により、米国での第III相試験の進捗は遅れましたが、最近、中国はONYX-015をH101として治療用に認可しました。[ 53 ] Onyx-015のさらなる開発は2000年代初頭に中止され、独占権は中国企業の上海サンウェイバイオテックにライセンス供与されました。2005年11月17日、中国国家食品医薬品局は、Onyx-015（E1B-55K/E3B-欠失）に類似した腫瘍溶解性アデノウイルスであるH101を、後期難治性鼻咽頭がんの治療に化学療法との併用で使用することを承認しました。[ 54 ] [ 55 ]中国以外では、 ONYX-015の臨床への推進は、財政的な理由と実際のメカニズムが見つかるまでの間、大部分が中止されています。 [ 56 ]

参照

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