ニボルマブ

ニボルマブ
PD-1（紫）の細胞外ドメインに結合するニボルマブ（青）のFab断片。PDBエントリー5ggrより。
モノクローナル抗体
タイプ全抗体
ソース人間
ターゲットPD-1
臨床データ
商号オプジーボ
その他の名前ONO-4538、BMS-936558、MDX1106
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa614056
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路静脈内
薬物クラス免疫療法[ 3 ]
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
消失半減期27日間[ 9 ]
識別子
CAS番号
ドラッグバンク
ケムスパイダー
  • なし
ユニイ
ケッグ
チェムブル
化学および物理データ
式C 6362 H 9862 N 1712 O 1995 S 42
モル質量143 599 .39  g·mol −1

ニボルマブはオプジーボというブランド名 で販売されており、免疫チェックポイント阻害剤のクラスの抗がん剤です。T細胞上のプログラム細胞死1（PD-1）受容体に選択的に結合して阻害することで、 T細胞の活性化を促進します。メラノーマ、肺がん、悪性胸膜中皮腫、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、尿路上皮がん、大腸がん、食道扁平上皮がん、肝臓がん、胃がん、食道がんまたは胃食道接合部がんなど、特定の種類のがん [ 2 ] の治療に使用されます。[ 9 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 11 ] [ 12 ]静脈内投与されます。[ 9 ] [ 10 ] [ 2 ]

最も一般的な副作用は、疲労、発疹、筋骨格痛、掻痒、下痢、吐き気、無力症、咳、呼吸困難、便秘、食欲減退、腰痛、関節痛、上気道感染症、発熱、頭痛、腹痛、嘔吐などです。[ 12 ]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]ニボルマブはPD-1を阻害するヒトIgG4モノクローナル抗体です。[ 2 ]ニボルマブは免疫療法の一種で、チェックポイント阻害剤として作用し、T細胞が活性化して癌を攻撃するのを防ぐシグナルを阻害します。[ 2 ] [ 3 ]化学療法との併用時に最もよく見られる副作用としては、末梢神経障害（脳と脊髄以外の神経の損傷）、吐き気、疲労、下痢、嘔吐、食欲不振、腹痛、便秘、筋骨格系の痛みなどがあります。[ 11 ]

ニボルマブは2014年に米国で医療用として承認されました。[ 2 ] [ 9 ]ニボルマブは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている治療代替薬です。[ 13 ]ニボルマブはチャイニーズハムスター卵巣細胞を使用して製造されています。[ 14 ]ニボルマブは中皮腫に対する2番目にFDA承認された全身療法であり[ 15 ]、胃癌の第一選択治療としてFDA承認された最初の免疫療法です。[ 11 ]

医療用途

米国では、ニボルマブは以下の治療に適応されています。

  • 切除不能または転移性黒色腫[ 9 ]
  • メラノーマの補助療法[ 9 ]
  • 転移性非小細胞肺癌[ 9 ]
  • 悪性胸膜中皮腫[ 9 ]
  • 進行腎細胞癌[ 9 ]
  • 古典的ホジキンリンパ腫[ 9 ]
  • 頭頸部扁平上皮癌[ 9 ]
  • 尿路上皮癌[ 9 ]
  • マイクロサテライト不安定性亢進型またはミスマッチ修復欠損型転移性大腸癌[ 9 ]
  • 肝細胞癌[ 9 ]
  • 食道がん[ 9 ]
  • 胃癌、胃食道接合部癌、食道腺癌[ 9 ]

ニボルマブは、がんにBRAF変異がない場合、イピリムマブとの併用で手術不能または転移性黒色腫の第一選択治療薬として使用されます。[ 9 ]また、イピリムマブによる治療後に手術不能または転移性黒色腫の第二選択治療薬としても使用され、がんに BRAF 変異がある場合はBRAF 阻害剤が使用されます。[ 9 ] [ 16 ]また、プラチナ製剤による治療中または治療後に進行した転移性扁平上皮非小細胞肺がんの治療や、小細胞肺がんの治療にも使用されます。[ 9 ] [ 17 ]また、抗血管新生療法が失敗した後の腎細胞がんの第二選択治療薬としても使用されます。[ 9 ]

ニボルマブは、膀胱がんの中で最も多くみられる原発性または転移性尿路上皮がんの治療に用いられます。プラチナ製剤ベースの化学療法中または治療後に病勢進行した局所進行性または転移性疾患、あるいはプラチナ製剤ベースの化学療法による術前または術後補助療法から12ヶ月以内に病勢進行した疾患にも使用できます。[ 18 ]

ニボルマブは、リンパ節転移を伴う悪性黒色腫および以前に完全切除された転移性疾患の補助療法として適応があります。[ 9 ] [ 19 ]

ニボルマブとイピリムマブの併用は、手術不能な悪性胸膜中皮腫の成人患者の第一選択治療に使用されます。[ 9 ] [ 15 ]

2021年4月、米国食品医薬品局（FDA）は、進行性または転移性胃がん、胃食道接合部がん、食道腺がんの初期治療に、特定の種類の化学療法との併用でニボルマブを承認しました。[ 11 ] 2021年5月、FDAは、術前化学放射線療法後に病理学的病変が残存している食道がんまたは胃食道接合部がんの完全切除の治療にニボルマブを承認しました。[ 12 ]

2021年8月、FDAは根治切除後の再発リスクが高い尿路上皮癌の補助療法としてニボルマブを承認した。[ 20 ]

2022年5月、FDAは適応症を拡大し、進行性または転移性食道扁平上皮癌患者の第一選択治療も対象とした。[ 21 ]同年、FDAは進行性黒色腫の一部症例の治療に、レラトリマブとニボルマブの併用療法を承認した。 [ 22 ]

2024年3月、FDAは、切除不能または転移性尿路上皮癌の成人に対する第一選択治療として、シスプラチンとゲムシタビンとの併用でニボルマブを承認した。[ 23 ] [ 24 ]

2024年10月、FDAは、切除可能（腫瘍径4cm以上および/またはリンパ節転移陽性）で上皮成長因子受容体（EGFR）変異または未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）再構成が知られていない成人患者に対し、プラチナ製剤併用化学療法とニボルマブを併用した術前補助療法、続いて術後にニボルマブ単剤を補助療法として承認した。[ 25 ] [ 26 ]

2025年4月、FDAはニボルマブとイピリムマブ（ヤーボイ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）の併用を、特定の種類の大腸がんを患う成人および12歳以上の小児の治療薬として承認しました。 [ 27 ]

副作用

米国FDAの処方箋ラベルには、肺、結腸、肝臓、腎臓（腎機能障害を伴う）の重度の免疫介在性炎症、および免疫介在性甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症のリスク増加に関する警告が記載されている。[ 9 ]甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症は、それぞれ患者の8.5％と3.7％に影響を及ぼす可能性がある。[ 28 ]ニボルマブで治療された人の約2％に、 1型糖尿病に類似した自己免疫性糖尿病が発生する可能性がある。[ 28 ]

メラノーマの臨床試験では、被験者の10%以上で、化学療法単独よりも高い頻度で、発疹や皮膚のかゆみ、咳、上気道感染症、末梢浮腫などの副作用が発現しました。その他の臨床的に重要な副作用は、発現頻度が10%未満であったものの、心室性不整脈、眼球の一部の炎症（虹彩毛様体炎）、注入関連反応、めまい、末梢神経障害および感覚神経障害、皮膚の剥離、多形紅斑、白斑、乾癬でした。[ 9 ]

肺がんの臨床試験では、被験者の10%以上に以下の副作用が発生し、化学療法単独の場合よりも多く発生しました：疲労、脱力感、浮腫、発熱、胸痛、全身痛、息切れ、咳、筋肉痛と関節痛、食欲減退、腹痛、吐き気と嘔吐、便秘、体重減少、発疹、皮膚のかゆみ。[ 9 ]電解質レベルと血球数も乱れました。[ 9 ]

妊娠と授乳

妊娠中に使用すると胎児に害を及ぼす可能性があります。[ 1 ] [ 9 ] [ 2 ]

薬物動態学

909人の患者のデータに基づくと、ニボルマブの末端半減期は26.7日であり、2週間ごとに3mg/kgを投与した場合、12週間までに定常濃度に達した。[ 9 ]：29 年齢、性別、人種、ベースラインLDH、PD-L1発現、腫瘍の種類、腫瘍サイズ、腎機能障害、軽度肝機能障害は、薬物のクリアランスに影響を与えない。[ 9 ]：30

作用機序

ニボルマブの作用機序は、T細胞の表面にあるプログラム細胞死1 （PD-1）受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体としての役割に基づいています。T細胞は白血球の一種で、免疫系の悪性腫瘍に対する抵抗力に重要な役割を果たしています。[ 29 ] [ 30 ]通常、特定の癌細胞はPD-1経路を利用して免疫応答から身を守ります。PD - L1はPD-1受容体と相互作用し、T細胞の活性化と増殖を阻害します。ニボルマブはPD-1受容体に結合してこの相互作用を阻害し、腫瘍細胞が免疫検出を逃れるのを阻止します。この阻害によりT細胞応答が強化され、免疫系の抗腫瘍活性が高まり、最終的には癌細胞の破壊に貢献します。[ 29 ] [ 30 ]

PD-1 は、体の免疫反応で活性化された T 細胞の表面にあるタンパク質です。通常、免疫システムは PD-1 に結合できる PD-L1 やPD-L2などの特定の分子によって部分的に制御されています。結合することで、T 細胞の行動を防ぎ、過剰な免疫反応を防ぎます。[ 30 ]しかし、多くの癌細胞は、自ら PD-L1 を産生することでこのシステムを利用し、T 細胞を効果的にシャットダウンして、腫瘍を免疫攻撃から保護します。ニボルマブはこのプロセスを阻害します。PD-1 に結合して PD-L1 の結合を阻害し、T 細胞が腫瘍を標的にして破壊できるようにします。[ 29 ] [ 30 ]黒色腫細胞の約 40～50% が PD-L1 を発現しています。これとは別に、PD-L1 は体内ではあまり見られませんが、呼吸器の内壁や胎盤組織などの特定の領域に存在します。[ 16 ]

物理的特性

ニボルマブはPD-1に対する完全ヒトモノクローナル免疫グロブリンG4抗体である。[ 16 ]ガンマ1重鎖は91.8%が未改変のヒト型設計であり、カッパ軽鎖は98.9%である。[ 31 ]

歴史

これは、小野薬品工業との共同研究を通じてメダレックス社で発明された。[ 32 ] 2005年の両社間の契約に基づき、メダレックス社は北米におけるニボルマブの独占権を保有し、小野薬品工業は北米を除く他のすべての国における権利を保持していた。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2009年にメダレックス社を24億ドルで買収した。[ 33 ] [ 34 ]小野薬品工業は2014年7月に日本の規制当局から切除不能な黒色腫の治療薬としてニボルマブの使用承認を取得しており、これはPD-1阻害剤の初の規制承認であった。[ 35 ]

ニボルマブは2014年12月に米国食品医薬品局（FDA）からメラノーマの治療薬として承認されました。 [ 16 ] [ 36 ] 2015年4月、欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会は、転移性メラノーマに対するニボルマブの単剤療法としての承認を推奨しました。[ 37 ]

2015年3月、FDAは肺扁平上皮がんの治療薬としてこれを承認した。[ 38 ]

2015年6月、EMAは欧州連合全域で有効な販売承認を付与した。[ 10 ]

2015年11月、FDAはニボルマブを画期的治療薬指定、ファストトラック指定、優先審査指定の付与後、腎細胞癌の第二選択治療薬として承認した。[ 39 ]

2016年5月、FDAは自家造血幹細胞移植および移植後ブレンツキシマブベドチン投与後に再発または進行した古典的ホジキンリンパ腫患者の治療薬としてニボルマブを承認した。[ 40 ]

2017年12月、FDAはリンパ節転移を伴う悪性黒色腫または完全切除を伴う転移性疾患の補助療法としてニボルマブを承認した。[ 41 ]

2018年4月、FDAは中等度および高リスク進行腎細胞癌患者の第一選択治療として、イピリムマブとの併用でニボルマブを承認した。[ 42 ]

2018年6月、中国食品医薬品局は同国初の免疫腫瘍薬であり、初のPD-1療法であるニボルマブを承認した。[ 43 ]

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、手術で切除できない悪性胸膜中皮腫（MPM）の成人患者の第一選択治療として、ニボルマブとイピリムマブの併用を承認した。[ 15 ]

2021年4月、FDAは、進行性または転移性胃がん、胃食道接合部がん、食道腺がんの患者の初期治療に、ニボルマブを特定の種類の化学療法と併用することを承認しました。[ 11 ]

2024年3月、FDAは切除不能または転移性尿路上皮がんの成人の第一選択治療薬として、シスプラチンおよびゲムシタビンとの併用でニボルマブを承認した。[ 23 ]有効性は、以前に治療されていない切除不能または転移性尿路上皮がんの参加者608名を登録したランダム化オープンラベル試験であるCHECKMATE-901（NCT03036098）で評価された。[ 23 ]参加者は、ニボルマブとシスプラチンおよびゲムシタビン（最大6サイクル）の併用療法を受けた後にニボルマブ単独を最大2年間受ける群、またはシスプラチンおよびゲムシタビン（最大6サイクル）の併用療法を受ける群に1:1で無作為に割り付けられた。[ 23 ]両群とも、シスプラチンを中止する参加者はカルボプラチンの投与が許可された。[ 23 ]ランダム化は腫瘍のPD-L1発現と肝転移の有無によって層別化された。[ 23 ]

研究

ニボルマブや他のPD-1阻害剤は、脳転移のある人[ 44 ]や自己免疫疾患のある人の癌に効果があるようです。[ 45 ]

ホジキンリンパ腫

ホジキンリンパ腫では、リード・シュテルンベルグ細胞において、PD-L1とPD-L2をコードする染色体9p24.1の増幅が認められ、これらの遺伝子の恒常的な発現につながる。2015年に発表された小規模な臨床試験では、ニボルマブは20人の患者コホートのうち87%に客観的奏効を示した。[ 46 ]

ホジキンリンパ腫患者におけるニボルマブの全生存率、生活の質、無増悪生存率、完全奏効に対する好ましい効果についての証拠は不明確である。[ 47 ]

バイオマーカー

染色体9p24の増幅はホジキンリンパ腫の予測バイオマーカーとして機能する可能性がある。[ 46 ]

PD-1に対するモノクローナル抗体を用いた医薬品開発を進めているすべてのメーカーは、抗体を分析対象特異的な試薬として用い、PD-L1レベルを潜在的なバイオマーカーとして測定するアッセイを開発してきました。ブリストル・マイヤーズ スクイブは、ニボルマブをベースとしたアッセイでダコと提携しました。しかし、2015年時点では、免疫反応の複雑さがPD-1阻害剤によく反応する可能性のある人々を特定する取り組みを妨げていました。[ 46 ] PD-L1レベルは動的であり、複数の要因によって調節されているように見え、治療前または治療中のPD-L1レベルと治療反応または反応期間を相関させる取り組みは、2015年時点では有用な相関関係を明らかにすることができませんでした。[ 16 ]

肺癌

2016年、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、ニボルマブがエンドポイントを達成できず、新規肺がんの治療において従来の化学療法と同等の効果しか示さなかったという臨床試験の結果を発表しました。[ 48 ]ブリストル・マイヤーズ スクイブ社はその後、ニボルマブと同社の既存薬であるイピリムマブを含む肺がんの併用療法の承認取得を試みましたが、結果が芳しくなかったため、2019年初頭に申請は取り下げられました。[ 49 ]

60分間の点滴と30分間の点滴は、同様の薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）を示すと思われる。[ 50 ]

ニボルマブは、プラチナ製剤を用いた化学療法中または治療後に進行がみられる転移性扁平上皮非小細胞肺がん患者の治療に適応がある。 [ 9 ] CHECKMATE-227試験[ 51 ]では、前治療のないステージIVまたは再発性非小細胞肺がん患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を試験した。[ 52 ] PD-L1発現レベルが1%以上の患者を、ニボルマブとイピリムマブの併用療法、ニボルマブ単独療法、または標準化学療法に1:1:1の比率で無作為に割り付けた。[ 52 ] [ 51 ]使用された化学療法薬は、扁平上皮非小細胞肺がん患者にはシスプラチンまたはカルボプラチンとゲムシタビンの併用、非扁平上皮がん患者にはペメトレキセドであった。[ 51 ] [ 52 ]全生存期間はそれぞれ17.1、15.7、14.9か月であった。[ 52 ] [ 51 ] PD-L1発現レベルが1％未満の参加者は、1：1：1の比率でニボルマブとイピリムマブの併用、ニボルマブと化学療法、または化学療法を受けるように無作為に割り当てられた。[ 52 ]そのグループにおける全生存期間はそれぞれ17.2、15.2、12.2か月であった。[ 51 ]

2023年6月、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、転移性非小細胞肺がん患者を対象とした第一選択治療として、ニボルマブとイピリムマブの併用療法と化学療法単独療法を比較した第III相試験（CheckMate-9LA [ 53 ]）の4年間の追跡調査結果を発表しました。この試験では、免疫療法をベースとした2剤併用療法を受けた患者では、追跡期間中央値47.9ヶ月で全生存率が21%であったのに対し、化学療法単独療法を受けた患者では全生存率が16%でした。[ 53 ] [ 54 ]

メラノーマ

PD-L1はメラノーマの40～50％で発現しています。[ 55 ]第I相および第II相臨床試験では、ニボルマブが単剤およびイピリムマブとの併用でメラノーマの有望で持続的な治療選択肢であることが示されています。[ 16 ]第III相試験が進行中です。[ 56 ]

2022年10月、第III相試験CheckMate-76Kの結果によると、オプジーボは、最も重篤な皮膚がんであるステージ2の悪性黒色腫を完全切除した参加者の補助療法として死亡リスクを58％低減したことが示されました。[ 56 ] [ 57 ]

尿路上皮癌

2023年2月、ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、ニボルマブの第III相試験（CheckMate-274）の3年間の追跡調査結果で、根治切除後の再発リスクが高い筋浸潤性尿路上皮癌の患者に対する補助療法としてニボルマブが有意に持続的な臨床的利益を示したと報告した。[ 58 ] [ 59 ]

参照

参考文献

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  • 「ニボルマブ」国立がん研究所2015年1月7日
  • ClinicalTrials.govの「抗CTLA-4療法後に進行した進行性メラノーマ患者におけるBMS-936558と医師の選択によるダカルバジンまたはカルボプラチンとパクリタキセルの比較試験（CheckMate 037）」の臨床試験番号NCT01721746
  • ClinicalTrials.govの「未治療、切除不能、または転移性黒色腫におけるニボルマブ（BMS-936558）とダカルバジンの比較試験（CheckMate 066）」の臨床試験番号NCT01721772
  • ClinicalTrials.govの「未治療進行性メラノーマにおけるニボルマブまたはニボルマブとイピリムマブの併用とイピリムマブ単独との比較試験（CheckMate 067）の第3相臨床試験番号NCT01844505 」
  • ClinicalTrials.govにおける「ステージ IIIb/c またはステージ IV のメラノーマの完全切除後のメラノーマ再発予防におけるニボルマブとイピリムマブの有効性比較試験（CheckMate 238）」の臨床試験番号NCT02388906
  • ClinicalTrials.govにおける「ステージ IV 非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象とした、ニボルマブ、ニボルマブ＋イピリムマブ、またはニボルマブ＋プラチナ製剤併用化学療法とプラチナ製剤併用化学療法を比較した免疫療法治験（CheckMate 227）」の臨床試験番号 NCT02477826
  • ClinicalTrials.govの「非小細胞肺癌（NSCLC）の第一選択治療におけるニボルマブとイピリムマブの化学療法併用と化学療法単独との比較試験（CheckMate 9LA）」の臨床試験番号NCT03215706
  • ClinicalTrials.govの「既治療進行または転移性扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）におけるBMS-936558（ニボルマブ）とドセタキセルの比較試験（CheckMate 017）」の臨床試験番号NCT01642004
  • ClinicalTrials.govの「既治療転移性非扁平上皮非小細胞肺癌におけるBMS-936558（ニボルマブ）とドセタキセルの比較試験（CheckMate057）」の臨床試験番号NCT01673867
  • ClinicalTrials.govの「切除不能胸膜中皮腫患者における第一選択治療としてのニボルマブとイピリムマブの併用と、ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用との比較試験（CheckMate743）」の臨床試験番号NCT02899299
  • ClinicalTrials.govにおける「未治療進行性または転移性腎細胞癌におけるニボルマブとイピリムマブの併用とスニチニブの比較（CheckMate 214）」の臨床試験番号NCT02231749
  • ClinicalTrials.govの「未治療進行性または転移性腎細胞癌におけるニボルマブとカボザンチニブの併用療法とスニチニブの比較試験（CheckMate 9ER）」の臨床試験番号NCT03141177
  • ClinicalTrials.govの「治療歴のある進行性または転移性淡明細胞腎細胞癌におけるニボルマブ（BMS-936558）とエベロリムスの比較試験（CheckMate 025）」の臨床試験番号NCT01668784
  • ClinicalTrials.govにおける「古典的ホジキンリンパ腫患者を対象としたニボルマブの試験（登録試験）（CheckMate 205）」の臨床試験番号NCT02181738
  • ClinicalTrials.govの「多発性骨髄腫患者におけるニボルマブとダラツムマブの安全性と有効性を確認するための免疫療法研究」の臨床試験番号NCT01592370
  • ClinicalTrials.govにおける「再発性または転移性頭頸部癌におけるニボルマブと治験担当医師の選択による治療法の試験（CheckMate 141）」の臨床試験番号NCT02105636
  • ClinicalTrials.govの「転移性または切除不能膀胱癌患者を対象としたニボルマブの試験」の臨床試験番号NCT02387996
  • ClinicalTrials.govの「再発または転移した大腸癌におけるニボルマブおよびニボルマブと他の抗癌剤の併用による免疫療法研究（CheckMate142）」の臨床試験番号NCT02060188
  • ClinicalTrials.govにおける「進行肝癌患者におけるニボルマブまたはニボルマブと他剤の併用の有効性、安全性および忍容性を評価する免疫療法試験（CheckMate040）」の臨床試験番号NCT01658878
  • ClinicalTrials.govの「食道癌または胃食道接合部癌切除患者を対象としたニボルマブまたはプラセボの免疫療法試験（CheckMate 577）」の臨床試験番号NCT02743494
  • ClinicalTrials.govにおける「切除不能進行または再発食道癌におけるニボルマブの研究」の臨床試験番号NCT02569242
  • ClinicalTrials.govの「胃がんまたは胃食道接合部がんにおける化学療法に対するニボルマブとイピリムマブまたはニボルマブと化学療法の併用の有効性試験（CheckMate649）」の臨床試験番号NCT02872116
  • ClinicalTrials.govの「膀胱がんまたは上部尿路がん患者における癌切除手術後のニボルマブとプラセボを比較した治験的免疫療法試験（CheckMate 274）」の臨床試験番号NCT02632409
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