起源認識複合体
タンパク質ファミリー
起源認識複合体サブユニット2
識別子
シンボルORC2
ファムPF04084
インタープロIPR007220
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
タンパク質ファミリー
起源認識複合体（ORC）サブユニット3 N末端
識別子
シンボルORC3_N
ファムPF07034
インタープロIPR010748
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
タンパク質ファミリー
起源認識複合体サブユニット6（ORC6）
識別子
シンボルORC6
ファムPF05460
インタープロIPR008721
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要

分子生物学において、複製起点認識複合体（ORC）は、6つのサブユニットからなる多サブユニットDNA結合複合体であり、すべての真核生物および古細菌においてATP依存的に複製起点に結合する。この複合体のサブユニットは、 ORC1、ORC2、ORC3、ORC4、ORC5 、およびORC6遺伝子によってコードされている。[1] [2] [3] ORCは真核生物のDNA複製における中心的な構成要素であり、細胞周期を通して複製起点のクロマチンに結合したままである。[4]

ORCはゲノム全体のDNA複製を指示し、その開始に必要である。[5] [6] [7]複製起点に結合したORCとNoc3pは、Cdc6、Tah11（別名Cdt1）、およびMcm2 - Mcm7複合体を含む複製前複合体（pre-RC）の組み立ての基盤として働く。[8] [9] [10 ] [11] G1期でのpre-RCの組み立ては、 S期でのDNA合成前の染色体の複製ライセンスに必要である。[12] [13] [14]サイクリン依存性タンパク質キナーゼCdc28による細胞周期制御性のOrc2、Orc6、Cdc6、およびMCMのリン酸化は、 G2 / M期での再開始の阻止を含め、DNA複製の開始を制御する。[4] [15] [16] [17]

ORC は複製起点に結合して細胞周期全体にわたって存在しますが、有糸分裂後期とG1初期にのみ活性化します。

酵母では、ORCは交配型遺伝子 座Hidden MAT Left（HML）とHidden MAT Right（HMR）におけるサイレンシングの確立にも役割を果たしている。[5] [6] [7] ORCは、Sir1サイレンシングタンパク質をHMLとHMRサイレンサーにリクルートすることで、HMLとHMRにおける転写サイレントクロマチンの組み立てに関与している。[7] [18] [19]

Orc1とOrc5はどちらもATPに結合しますが、ATPase活性を持つのはOrc1だけです。[20] Orc1によるATPの結合はORCのDNAへの結合に必要であり、細胞の生存に不可欠です。[11] Orc1のATPase活性はpre-RCの形成に関与しています。[21] [22] [23] Orc5によるATP結合はORC全体の安定性に非常に重要です。起点への結合にはOrc1-5サブユニットのみが必要であり、Orc6は一度形成されたpre-RCの維持に不可欠です。 [24] ORC内の相互作用は、Orc2-3-6がコア複合体を形成する可能性を示唆しています。[4] 2020年の報告では、出芽酵母ORCが細胞周期依存的に二量体化してライセンスを制御することが示唆されています。[25] [26]

タンパク質

このプロセスはORCと関連タンパク質によってMcm2-7が染色分体上に積み込まれることによって開始された。

ORC には以下のタンパク質が存在します。

ORCタンパク質サブユニット、種による相同性と命名法[27]
S. cerevisiae S.ポンベ キイロショウジョウバエ 脊椎動物
ORC 1-6 ORC 1-6 ORC 1-6 ORC 1-6
Cdc6 Cdc18 Cdc6 Cdc6
Cdt1/Tah11/Sid2 CDT1 二重 Cdt1/RLF-B
Mcm2 Mcm2/Cdc19/Nda1 Mcm2 Mcm2
Mcm3 Mcm3 Mcm3 Mcm3
Cdc54/Mcm4 Cdc21 DPA Mcm4
Cdc46/Mcm5 Mcm5/Nda4 Mcm5 Mcm5
Mcm6 Mcm6/Mis5 Mcm6 Mcm6
Cdc47/Mcm7 Mcm7 Mcm7 mcm7

古細菌はORCの簡略版であるMcmと、その結果として複合型プレRCを特徴とする。6つの異なるmcmタンパク質を用いて擬似対称ヘテロヘキサマーを形成する代わりに、古細菌のMCMでは6つのサブユニットすべてが同一である。通常、Cdc6とOrc1の両方に相同性のある複数のタンパク質を有し、そのうちのいくつかは両方の機能を果たす。真核生物のOrcとは異なり、MCMは必ずしも複合体を形成するわけではない。実際、複合体を形成する場合、異なる構造をとる。サルフォロバス・アイランディカスも、複製起点の1つを認識するためにCdt1相同タンパク質を利用する。[28]

自律的に複製する配列

出芽酵母

出芽酵母で初めて発見された自律複製配列（ARS）は、ORCの成功に不可欠な要素です。これらの100～200bpの配列は、S期における複製活動を促進します。ARSは出芽酵母の染色体の任意の新規部位に配置することができ、それらの部位からの複製を促進します。11bpの高度に保存された配列（Aエレメントとして知られる）は、出芽酵母における起点機能に不可欠であると考えられています。[27] ORCは、出芽酵母においてARSのAエレメントに結合する能力によって最初に同定されました。

動物

動物細胞には、ARSのより謎めいたバージョンが存在し、保存された配列は未だ見つかっていない。ここでは、複製起点がレプリコンクラスターと呼ばれる束に集まる。各クラスターのレプリコンは長さが似ているが、個々のクラスターは異なる長さのレプリコンを持つ。これらのレプリコンはすべて、ORCが結合する類似した基本残基を有しており、これは多くの点で保存された11bpのAエレメントを模倣している。これらのクラスターはすべて、S期に同時に活性化される。[27]

RC組立前の役割

ORCは、MCM複合体（Pre-RC）をDNAにロードするために不可欠です。このプロセスはORC、Noc3、Cdc6、およびCdt1に依存しており、いくつかのATP制御リクルートイベントが関与しています。まず、ORC、Noc3p、およびCdc6が起点DNA （ARS型領域でマーク）上で複合体を形成します。次に、新しいORC/Noc3/Cdc6複合体がCdt1/Mcm2-7分子をその部位にリクルートします。この巨大なORC/Noc3/Cdc6/Cdt1/Mcm2-7複合体が形成されると、ORC/Noc3/Cdc6/Cdt1分子は連携して、 Cdc6によるATPの加水分解を通じてMcm2-7をDNA自体にロードします。Cdc6のリン酸化活性はORCと起点DNAの両方に依存しています。これによりCdt1はDNA上での安定性が低下し、複合体から脱落してMcm2-7がDNA上にロードされる。[29] [27] [30] [31] ORC、MCM、および中間OCCM複合体の構造が解明されている。[32]

オリジン結合活性

ORCは6つの別個のサブユニットから構成されるが、そのうち重要なことが分かっているのはORC1の1つだけである。生体内研究では、Lys -263とArg -367が忠実なORCローディングを担う基本残基であることが示されている。これらの分子は前述のARSに相当する。[33] ORC1はATPおよびこれらの基本残基と相互作用してORCを起点DNAに結合させる。これは複製よりかなり前に起こること、そしてORC自体はMcm2-7ローディングが起こる頃には既に起点DNAに結合していることが立証されている。[31] Mcm2-7が最初にロードされると、それはDNAを完全に取り囲み、ヘリカーゼ活性は阻害される。S期には、Mcm2-7複合体はヘリカーゼ補因子 Cdc45およびGINSと相互作用して1本のDNA鎖を分離し、起点をほどき、染色体に沿って複製を開始する。双方向の複製を行うために、このプロセスは起点において2回起こる。両方のローディングイベントは、最初のものと同じプロセスを介して1つのORCによって媒介されます。[34]

参照

参考文献

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さらに読む

  • Bell SP , Dutta A (2002年7月). 「真核細胞におけるDNA複製」. Annual Review of Biochemistry . 71. Annual Reviews: 333–74 . doi :10.1146/annurev.biochem.71.110601.135425. PMID  12045100.分子DNA複製に関する包括的レビュー
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