制御性卵巣過剰刺激

制御性卵巣過剰刺激法は、補助的生殖において用いられる技術であり、排卵誘発剤として排卵誘発剤を用いて複数の卵胞からの排卵を誘発する。[ 1 ]これらの複数の卵胞は、体外受精（IVF）に使用するために採卵（卵子採取）によって取り出すか、排卵するまで時間を与えて過剰排卵（通常よりも多い数の卵子の排卵）を引き起こすことができる。 [ 2 ]一般的には少なくとも2個の卵子という意味で、排卵された卵胞が体内で受精すると、自然授精であれ人工授精であれ、多胎妊娠のリスクが非常に高くなる。

本稿では、特に断りのない限り、過剰刺激とは体外受精（IVF）の一環として行われる過剰刺激を指します。一方、排卵誘発とは、1～2個の排卵卵胞の発育を目的として、その後の体外受精を行わずに卵巣刺激を行うことを指します。[ 3 ]

手順

応答予測

反応予測因子は、排卵抑制のプロトコルと過剰刺激に使用する薬剤の投与量を決定します。卵巣予備能に基づく反応予測は、出生率の大幅な向上、総費用の削減、そして安全性の向上をもたらします。[ 4 ]

反応予測検査の結果が悪いという理由だけで、初めての体外受精の試みから誰かを除外しないことが一般的に合意されています。なぜなら、これらの検査は妊娠を予測するのに正確性が低い場合があるからです。[ 5 ]

胞状卵胞数

ゴナドトロピンに対する反応は、膣超音波検査で推定される胞状卵胞数（AFC）で大まかに推定することができ、これは卵巣内に予備として残っている原始卵胞の数を反映します。 [ 6 ]

「卵巣反応不良」の定義は、標準的な過剰刺激プロトコル、すなわち最大刺激を行った後に採取された卵母細胞が4個未満の場合である。[ 5 ] [注1 ]一方、「過剰反応」という用語は、標準的な過剰刺激プロトコルの後、15個または20個を超える卵母細胞が採取された場合を指す。[ 5 ]膣超音波検査における反応不良、正常、過剰反応を予測するために用いられるカットオフ値は文献によって様々であり、反応不良の可能性が高いカットオフ値はAFC 3未満から12未満まで様々である。これは主に、胞状卵胞と呼ばれる卵胞のサイズの定義が様々であることに起因する。[ 5 ]

以下の表では、卵胞径が約2～8mmのものと定義されています。[ 6 ]

胞状卵胞数分類[ 6 ]おおよその予想反応[ 6 ]リスク[ 6 ]妊娠率[ 6 ]勧告[ 6 ]
4未満非常に低い非常に悪い、または全くないサイクルのキャンセルが予想される卵母細胞1個で0～7％[ 7 ]体外受精を試みない
4-7低いおそらく/おそらく応答が悪い体外受精周期のキャンセル率が平均より高い15% [ 7 ]ゴナドトロピンの高用量投与の可能性
8～10削減平均より低い体外受精周期のキャンセル率が平均より高いわずかに減少[ 6 ]
11-14普通（ただし中程度）低いこともあるが、通常は十分である体外受精周期のキャンセルリスクがわずかに増加「最良」グループと比較してわずかに減少[ 6 ]
15～30歳正常（良好）素晴らしい体外受精周期のキャンセルリスクは非常に低い。卵巣過剰刺激のリスクはある程度ある。グループ全体では最高[ 6 ]約35% [ 7 ]低用量ゴナドトロピン
30以上高い高い可能性が高い過剰刺激と卵巣過剰刺激症候群グループ全体としては非常に良好だが、卵子の品質に問題がある可能性がある[ 6 ]低用量ゴナドトロピン

体外受精における卵巣反応不良の発生率は10～20％である。[ 5 ]高齢の卵巣反応不良者の妊娠率は若年者に比べて低い（それぞれ1.5～12.7％対13.0～35％）。[ 7 ]また逆に、若年女性では高齢女性に比べて卵巣反応不良者の割合が低く、43～44歳の女性の50％が反応不良者である。[ 5 ]

その他の反応予測因子

  • 抗ミュラー管ホルモン（AMH）の血中濃度は、卵巣刺激に対する過剰な反応や反応不良を予測できる。NICEの体外受精ガイドラインによると、抗ミュラー管ホルモン値が5.4 pmol/L（0.8 ng/mL）以下の場合、卵巣過剰刺激に対する反応が低いと予測され、25.0 pmol/L（3.6 ng/mL）以上の場合、反応が高いと予測される。[ 8 ]過剰な反応を予測する場合、AMHの感度と特異度はそれぞれ82%と76%である。 [9]全体的に、AMHはAFCや基礎FSHよりも優れている可能性がある。[ 10 ] AMH値に合わせてゴナドトロピン投与量を調整することで、過剰な反応や周期中止の発生率が低下することが示されている。[ 5 ]
  • 基礎卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルの上昇は、刺激のためにより多くのゴ​​ナドトロピンアンプルが必要であることを意味し、反応が悪いためにキャンセル率が高くなります。[ 11 ]しかし、ある研究では、この方法のみではAMHのみよりも悪く、AMHによる生児出生率は24％であるのに対し、FSHによる生児出生率は18％であるという結果が出ています。[ 5 ]
  • 高齢出産は卵巣過剰刺激法の成功率を低下させる。IUIと組み合わせた卵巣過剰刺激法では、 38～39歳の女性は最初の2周期でまずまずの成功率を示し、1周期あたりの生児出生率は6.1%である[ 12 ] 。しかし、40歳以上の女性では、1周期あたりの生児出生率は2.0%であり、COH/IUIを1周期行っただけではメリットがないと考えられる[ 12 ] 。したがって、 40歳以上の女性は、1周期のCOH/IUIが失敗した後、体外受精を検討することが推奨される[ 12 ]。
  • ボディマス指数[ 13 ]
  • 過去の過剰刺激経験[ 13 ]
  • 月経周期の長さ。周期が短いと反応が悪くなる。[ 5 ]
  • 以前に卵巣手術を受けたことがある。[ 5 ]

過剰刺激薬

FSH製剤

年齢、胞状卵胞数（AFC）、月経周期3日目に採取した内因性血清FSHから推定されるFSH製剤の開始投与量のノモグラム。[ 5 ]ノモグラムには、年齢32歳、AFC12のときに中間線上の点が得られ、これをFSH5 IU/Lまで続けると、FSH開始投与量はほぼ200 IU/Lになるという例が示されている。
年齢、抗ミュラー管ホルモン（AMH）、月経周期3日目に採取した内因性血清FSHから推定されるFSH開始投与量のノモグラム（前のノモグラムと同じですが、AFCの代わりにAMHを使用） [ 5 ]

ほとんどの患者では、注射用ゴナドトロピン製剤（通常はFSH製剤）が使用されます。ゴナドトロピンの臨床的選択は、入手可能性、利便性、およびコストによって異なります。[ 14 ]最適な投与量は、主に妊娠率と卵巣過剰刺激症候群のリスクとの間のトレードオフです。[ 13 ]メタアナリシスの結果、体外受精を受ける39歳未満の正常反応者の場合、最適な組換えFSH刺激量は1日150 IUでした。[ 15 ]より高い投与量と比較して、この投与量は卵母細胞収量がわずかに低くなりますが、妊娠率と胚凍結保存率は同程度です。[ 15 ]反応が悪いと予測される女性の場合、1日150 IUよりも高いFSH投与量から開始しても利点がない可能性があります。[ 5 ]

中用量で使用する場合、長時間作用型FSH製剤は、毎日FSHを投与する場合と比較して、生児出生率および卵巣過剰刺激症候群のリスクに関して同等の結果をもたらす。長時間作用型FSH製剤は、低用量（コリフォリトロピンアルファ60～120μg ）で使用する場合、毎日FSHを投与する場合と比較して生児出生率を低下させる可能性がある。[ 16 ]

組換えFSH（rFSH）は、排卵抑制に使用されるプロトコルに関係なく、他のタイプのゴナドトロピン製剤と比較して、生児出生率の点で同等に効果的であると思われます。 [ 14 ]

通常、約8～12日間の注射が必要です。[ 17 ]

FSHの代替品と補完物

FSH製剤に加えて組換えhCGを投与しても、有意な有益な効果はない。 [ 18 ] hCGは更年期女性の尿から抽出されたFSHである。

クロミフェンは、ゴナドトロピンに加えて使用しても、生児出生率にはほとんどまたは全く影響しない可能性があるが、卵巣過剰刺激症候群の可能性を低下させる可能性がある。[ 19 ]系統的レビューでは、低用量ゴナドトロピン（次のセクションで説明するGnRH拮抗薬プロトコル）に加えてクロミフェンシクエン酸塩を使用すると、標準的な高用量FSHレジームと比較して、妊娠率が向上し、回収される卵母細胞の数が増える傾向があることが示された。[ 20 ]このようなプロトコルは、より低用量のFSH製剤を使用するのに役立ち、サイクルあたりのコストが低くなるため、コストが主要な制限要因である場合に特に有用である。[ 20 ]

FSHに加えて組換え黄体形成ホルモン（rLH）を投与すると妊娠率が上昇すると思われますが、生児出生率も上昇するかどうかは定かではありません。 [ 21 ]体外受精の一環として過剰刺激を受けている女性で卵胞期後期にFSHの代わりに低用量ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）を使用しても、妊娠率にはほとんどまたは全く影響がなく、おそらく採取される卵母細胞数は同数でFSHの消費量は少なくなると思われます。 [ 22 ]拮抗薬プロトコルによる卵巣刺激の前に、経口避妊薬の併用による前処置は生児出生率または妊娠継続率を低下させると思われますが、プロゲステロンのみによる前処置が出生率または妊娠継続率に何らかの影響を与えるかどうかは不明です。[ 23 ]その他の刺激プロトコルについては、経口避妊薬の併用とプロゲステロンのみによる前処置に関するエビデンスは不明です。[ 23 ]

結果は矛盾しているが、体外受精周期の補助としてメトホルミン治療を行うと、卵巣過剰刺激症候群のリスクが低下し、出生率が上昇する可能性がある。[ 24 ]

自然排卵の抑制

体外受精（IVF）と併用する場合、卵巣過剰刺激療法（CHO）では自然排卵を避ける必要があります。これは、卵管や子宮から成熟卵子を回収することが、卵胞から回収することよりもはるかに困難であるためです。排卵抑制を達成するための主な治療法は以下のとおりです。

作動薬と拮抗薬

妊娠率に関しては、GnRHアゴニストプロトコルを1周期に選択することは、GnRHアンタゴニストプロトコルを選択することとほぼ同じくらい効率的です。[ 5 ] [ 14 ]それでも、2つのプロトコルはいくつかの点で異なります。

  • 実際には、 GnRH アンタゴニスト プロトコルでは、過剰刺激のタイミングと卵母細胞採取の日は、前回の月経周期の自然開始後にタイミングを合わせる必要がありますが、GnRH アゴニスト プロトコルでは、実際のニーズを満たす時間にスケジュールを開始できます。
  • GnRHアゴニストの投与開始時期は、ゴナドトロピン投与の14～18日前から開始する長期プロトコルから、ゴナドトロピン投与開始時までに開始する短期プロトコルまで様々である。投与期間は3日から最終成熟誘導までである。GnRHアゴニストの長期プロトコルは妊娠率の上昇と関連しているが、 GnRHアゴニストの短期プロトコルと比較して生児出生率の上昇を示す十分な証拠はない。 [ 26 ] GnRHアンタゴニストについては、月経開始翌日からの投与は、卵胞径が12mmに達した時点から投与を開始する場合と比較して、成熟卵母細胞数の増加と関連している。[ 27 ]
  • 一方、周期あたりの時間に関しては、GnRHアンタゴニストプロトコルを使用した周期期間は、標準的な長時間GnRHアゴニストプロトコルを使用した場合よりも通常大幅に短く、結果として、特定の期間内の周期数が多くなる可能性があり、妊娠までの時間が限られている女性にとって有益です。[ 5 ]
  • 胞状卵胞数に関しては、GnRHアンタゴニストプロトコルでは、外因性過剰刺激を開始する前に、内因性内分泌因子によって初期の卵胞のリクルートメントと選択が行われます。これにより、標準的な長期GnRHアゴニストプロトコルと比較して、成長中の卵胞数が少なくなります。これは、高反応が期待される女性にとって有利であり、卵巣過剰刺激症候群のリスクを低減します。[ 5 ]
  • その後の最終成熟誘導に関しては、GnRHアゴニストプロトコルを使用する場合は、この目的のためにヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCGまたはhCG）を引き続き使用する必要がありますが、GnRHアンタゴニストプロトコルを使用する場合も、最終卵母細胞成熟のためにGnRHアゴニストを使用することが可能です。最終卵母細胞成熟にhCGではなくGnRHアゴニストを使用すると、卵巣過剰刺激症候群のリスクが排除され、体外受精後の分娩率が約6%低下します。[ 28 ]
  • アゴニストプロトコルとは異なり、アンタゴニストプロトコルはGnRH受容体を阻害するだけで機能するため、速やかに可逆的です。アンタゴニストと競合するのに十分な量のGnRHアゴニストを投与すると、FSHとLHが放出され、結果としてエストロゲンの放出が増加します。
  • GnRHアゴニストプロトコルでは、ホットフラッシュや膣の乾燥といったエストロゲン欠乏症状のリスクがあります。これは、下垂体性ゴナドトロピン細胞の脱感作、つまり受容体の数が減少するためです。一方、アンタゴニストプロトコルでは、FSH刺激後に投与されるためエストロゲンレベルが上昇し、エストロゲン欠乏症状は発生しません。

つまり、簡単に言えば、GnRH アンタゴニスト プロトコルは時間的にスケジュールを立てるのが難しいかもしれませんが、周期の長さが短く、卵巣過剰刺激症候群のリスクが低い (または完全に排除される) 可能性があります。

GnRH拮抗薬プロトコルは、反応不良および過剰反応が予想される患者に対して全体的に優れた結果を示しています。これらのプロトコルに関する研究では、初回体外受精を受け、反応不良と予測される女性（DSLアッセイでAMH値が5 pmol/L未満）を対象に、GnRH拮抗薬プロトコルを使用したところ、GnRHアゴニストプロトコルと比較して、周期キャンセルが大幅に減少し（オッズ比0.20）、ゴナドトロピン刺激に必要な日数も少なくて済みました（10日間対14日間）。[ 5 ]反応不良患者におけるGnRH拮抗薬プロトコルの使用は、臨床妊娠率が有意に高く（62%対32%）、GnRH拮抗薬プロトコルの使用は、妊娠率の有意な上昇と関連しています。[ 5 ]

長期GnRHプロトコルでは、短期または超短期GnRHアゴニストプロトコルに比べて妊娠率が高くなる可能性があります。[ 23 ]ゴナドトロピン投与開始時にGnRHアゴニスト投与を中止または減量しても妊娠率が低下するという証拠はありません。[ 14 ]

監視

同時モニタリングとして、エストラジオール値の頻繁なチェックや、婦人科超音波検査による卵胞の成長のチェックなどが行われる。コクランレビュー（2021年更新）では、超音波（TVUS ）による周期モニタリングと血清エストラジオールの併用と、超音波のみによるモニタリングとの間に、妊娠率および卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発症率に差は認められなかった。[ 29 ]

卵胞の成熟を追跡または監視することは、卵母細胞採取を適切なタイミングで行うために行われます。従来、2次元超音波が用いられています。自動卵胞追跡は、生殖補助医療の臨床転帰を改善するとは考えられません。[ 30 ]

検索

体外受精（ IVF）と併用する場合、卵巣過剰刺激に続いてヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）またはGnRHアンタゴニストを用いた排卵抑制プロトコルの場合はGnRHアゴニストを用いて卵母細胞を最終的に成熟させることがあります。その後、卵胞が破裂する直前に 経膣卵母細胞採取を行います。

最終成熟を誘導しない卵巣過剰刺激法であるコースティングがOHSSのリスクを低下させるかどうかは不明である。[ 23 ]

リスク

制御性卵巣過剰刺激法に伴う最大のリスクは、おそらく卵巣過剰刺激症候群（OHSS）でしょう。OHSSは、最終的な卵母細胞成熟のための「トリガー」注射後、多数の卵胞による過剰なVEGF産生が全身的に作用することで発生します。その結果、血流から腹部や肺周囲の空間を含む「第三の空間」への体液の移動が起こります。呼吸や運動が困難になり、痛みを伴うことがあり、極めてまれに致命的となることもあります。重症例では入院、腹部からの体液除去、そして血液中の体液の補充が必要となることがよくあります。OHSSは、hCGで誘発される、非常に反応性の高い卵胞を持つ患者（ほとんどの場合、20個以上の発育中卵胞を持つ）に最も多く見られます。OHSSのリスクを大幅に低減する方法の一つは、hCGではなくGnRHアゴニストで誘発することです。これにより、下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）の急上昇が引き起こされます。LHは、自然周期で卵子を成熟させるホルモンと同じです。 LHの半減期はhCGよりもはるかに短いため、LHは採卵時、つまりhCG刺激後約36時間までにほぼ完全に消失します。OHSSの兆候が現れていても、通常はこの時点で消失します。しかし、まれに重度のOHSSが進行し続ける場合もあります。hCG刺激なしでアゴニスト刺激を使用した場合、新鮮胚移植の成功率が低下することが報告されているため、ほとんどの施設ではアゴニスト刺激のみで誘発された周期の胚はすべて凍結されます。

卵巣過剰刺激は、不妊症自体の交絡因子を中和した場合、子宮頸がんのリスク上昇や卵巣がん、子宮内膜がんのリスク上昇とは関連していないようです。 [ 31 ]また、乳がんのリスク増加にも影響を与えないようです。[ 32 ]

代替案

注記

  1. ^欧州ヒト生殖・胎芽学会コンセンサス会議による定義

参考文献

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