プログアニル

プログアニル
臨床データ
商号パルドリン、その他
その他の名前クロルグアニド、クロログアニド[ 1 ]
AHFS / Drugs.comMicromedex 詳細な消費者情報
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
タンパク質結合75%
代謝肝臓による（CYP2C19）
代謝物シクログアニルおよび4-クロロフェニルビグアニド
消失半減期12～21時間[ 2 ]
識別子
  • 1-[アミノ-(4-クロロアニリノ)メチリデン]-2-プロパン-2-イルグアニジン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.007.196
化学および物理データ
式C 11 H 16 Cl N 5
モル質量253.73  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点129℃（264℉）
  • Clc1ccc(NC(=N/C(=N/C(C)C)N)N)cc1
  • InChI=1S/C11H16ClN5/c1-7(2)15-10(13)17-11(14)16-9-5-3-8(12)4-6-9/h3-7H,1-2H3,(H5,13,​​14,15,16,17) チェックはい
  • キー:SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

プログアニルはクロルグアニドやクロログアニドとも呼ばれ、マラリア治療および予防に使用される薬剤です。[ 3 ] [ 4 ]クロロキンやアトバコンと併用されることが多いです。[ 4 ] [ 3 ]クロロキンと併用すると、軽度のクロロキン耐性マラリアを治療できます。[ 3 ]経口摂取します。[ 4 ]

副作用には、下痢、便秘、皮膚の発疹、脱毛、かゆみなどがあります。[ 3 ]マラリアは妊娠中に重症化する傾向があるため、通常はリスクよりもメリットの方が大きくなります。[ 3 ]妊娠中に使用する場合は、葉酸と一緒に服用する必要があります。[ 3 ]授乳中の使用も安全であると考えられます。[ 3 ]プログアニルは肝臓で活性代謝物であるシクログアニルに変換されます。[ 4 ]

2025年に世界保健機関の必須医薬品リストから削除されました。[ 5 ]米国とカナダでは、アトバコン/プログアニルの組み合わせとしてのみ入手可能です。[ 6 ]

歴史

日本による真珠湾攻撃で太平洋戦争が勃発すると、米国は抗マラリア薬に強い関心を抱き、毒性がなく製造しやすい新しい薬を見つけるための大規模な米英共同プログラムに資金を提供した。[ 7 ]このプログラムには、ブラックリーにあるインペリアル・ケミカル・インダストリーズ（後に医薬品部門となり、最終的にゼネカに分割）の医療用化学品部門のフランク・ローズ率いるチームも参加した。この部門は、戦前はドイツで独占的に製造されていた抗マラリア薬、メパクリンの製造方法を開発していた。[ 7 ]

ローズと同僚のフランク・カードは、当時の抗マラリア薬のほとんどがキノリンかアクリジンであったため諮問委員会が反対を勧告したにもかかわらず、比較的合成が容易なピリミジンに集中することにした。塩基性側鎖とベンゼノイド部分を持つ2,4-ジアミノピリジン誘導体の可能性を次々に調べていくうちに、彼らは効果的な類似体に幾何学的パターンがあることに気づき、ピリミジン環を持たないさらに単純な分子でその興味深い生物学的活性を再現できないかと考え、ローズが以前のスルホンアミド研究でよく知っていたビグアニド（当時はジグアニドと呼ばれていた）を試して大きな効果を上げた。[ 8 ]この薬は1945年にICIによって導入された。

医療用途

プログアニルは、特にクロロキン耐性熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）によるマラリアの発生が報告されている地域において、成人および小児のマラリア予防および治療に使用されます。通常、別の抗マラリア薬であるアトバコンと併用されます。[ 9 ]

また、他のほとんどの多剤耐性熱帯マラリア原虫の治療にも効果があり、成功率は93%を超えています。[ 10 ]

副作用

プログアニルは一般的に忍容性が高く、ほとんどの人に副作用は見られません。しかし、一般的な副作用としては、腹痛、吐き気、頭痛、発熱などが挙げられます。プログアニルを食事と一緒に服用すると、これらの副作用を軽減できる場合があります。[ 11 ]重度の腎機能障害のある方、妊婦、または体重5kg未満の乳児を授乳中の女性はプログアニルを服用しないでください。[ 12 ]肝酵素値の上昇が報告されており、治療終了後も最大4週間高値を維持することがあります。[ 13 ]

機構

プログアニルは単独で使用するとプロドラッグとして機能する。その活性代謝物であるシクログアニルは、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の阻害剤である。[ 14 ]哺乳類と寄生虫の両方がDHFRを産生するが、シクログアニルの阻害活性は寄生虫のDHFRに特異的である。この酵素は葉酸サイクルの重要な構成要素である。DHFRを阻害すると、寄生虫はジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸（THF）に戻すことができなくなる。THFはDNA合成、アミノ酸合成、メチル化に必要であるため、DHFR阻害はこれらのプロセスを停止させる。[ 15 ]

プログアニルは抗マラリア薬アトバコンとの併用により相乗効果を発揮します。この作用機序は、プログアニルを単独で使用した場合とは異なります。この場合、プログアニルはDHFR阻害剤として機能するとは考えられません。プログアニルの併用は、アトバコンに対する耐性を低下させ、アトバコンがミトコンドリアのアポトーシスカスケードを誘導する能力を高めることが示されています。[ 16 ]これは一般に「ミトコンドリア膜電位の崩壊」と呼ばれます。[ 17 ]プログアニルは、ミトコンドリア膜の透過性を高めるために必要なアトバコンの有効濃度を低下させます。[ 18 ]

参考文献

  1. ^ Mehlhorn H (2008). 「プログアニル」 .寄生虫学百科事典: AM . Springer Science & Business Media. p. 388. ISBN 9783540489948. 2016年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  2. ^ 「マラロン（アトバコン/プログアニル）錠、小児用錠。処方箋の全情報」（PDF）。グラクソ・スミスクライン。リサーチ・トライアングル・パーク、ノースカロライナ州 27709。2016年9月20日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2016年7月14日閲覧。
  3. ^ a b c d e f g世界保健機関(2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (編). WHOモデル処方集 2008 . 世界保健機関. pp. 199, 203. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659。
  4. ^ a b c d「アトバコンとプログアニル塩酸塩」。米国医療システム薬剤師会。2016年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年12月8日閲覧。
  5. ^世界保健機関(2025).必須医薬品の選択と使用 2025：必須医薬品の選択と使用に関する第25回WHO専門委員会報告書：概要. ジュネーブ：世界保健機関. hdl : 10665/382350 .
  6. ^ "プログアニル" . www.medscape.com . Medscape. 2016年11月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月8日閲覧。
  7. ^ a b Quirke VM (2004). 「製薬業界における戦争と変化：20世紀イギリスとフランスの比較研究」 . Entreprises et Histoire . 36 (2): 64. doi : 10.3917/eh.036.0064 .
  8. ^ Suckling CW, Langley BW (1990). 「フランシス・レスリー・ローズ：1909年6月27日～1988年3月3日」 .王立協会フェロー伝記. 36 : 491–524 (503-505). doi : 10.1098/rsbm.1990.0041 . PMID 11616178 . S2CID 40302178 .  
  9. ^ 「マラリア」。MedlinePlus医学百科事典。米国国立医学図書館。2016年11月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月16日閲覧。
  10. ^ Boggild AK, Parise ME, Lewis LS, Kain KC (2007年2月). 「アトバコン-プログアニル：CDCマラリア化学予防専門家会議報告（II）」 .アメリカ熱帯医学衛生誌. 76 (2): 208– 223. doi : 10.4269/ajtmh.2007.76.208 . PMID 17297027 . 
  11. ^ 「アトバコンとプログアニル（経口）の副作用」メイヨークリニック。2016年11月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月8日閲覧。
  12. ^ 「CDC - マラリア - 旅行者 - マラリア予防薬の選択」米国疾病予防管理センター（CDC） 2016年11月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年11月8日閲覧。
  13. ^ Looareesuwan S, Wilairatana P, Chalermarut K, Rattanapong Y, Canfield CJ, Hutchinson DB (1999年4月). 「タイにおける急性熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）治療におけるアトバコン/プログアニルとメフロキンの有効性と安全性の比較」アメリカ熱帯医学衛生誌. 60 (4): 526– 532. doi : 10.4269/ajtmh.1999.60.526 . PMID 10348224. S2CID 32365159 .  
  14. ^ "Proguanil | C11H16ClN5" . PubChem . 米国国立医学図書館. 2016年11月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月13日閲覧。
  15. ^ Boggild AK, Parise ME, Lewis LS, Kain KC (2007年2月). 「アトバコン-プログアニル：CDCマラリア化学予防専門家会議報告（II）」 .アメリカ熱帯医学衛生誌. 76 (2): 208– 223. doi : 10.4269/ajtmh.2007.76.208 . PMID 17297027 . 
  16. ^ Srivastava IK, Vaidya AB (1999年6月). 「アトバコンとプログアニルの相乗的な抗マラリア作用のメカニズム」 .抗菌剤と化学療法. 43 (6): 1334– 1339. doi : 10.1128/AAC.43.6.1334 . PMC 89274. PMID 10348748 .  
  17. ^ Srivastava IK, Rottenberg H, Vaidya AB (1997年2月). 「広域スペクトル抗寄生虫薬アトバコンはマラリア原虫のミトコンドリア膜電位を低下させる」 . The Journal of Biological Chemistry . 272 (7): 3961– 3966. doi : 10.1074/jbc.272.7.3961 . PMID 9020100 . 
  18. ^ Thapar MM, Gupta S, Spindler C, Wernsdorfer WH, Björkman A (2003年5月). 「アトバコン、プログアニル、シクログアニルのPlasmodium falciparumに対するin vitro薬力学的相互作用」.王立熱帯医学衛生学会誌. 97 (3): 331– 337. doi : 10.1016/S0035-9203(03)90162-3 . PMID 15228254 . 
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