末梢ミエリンタンパク質22
PMP22
識別子
エイリアスPMP22、CMT1A、CMT1E、DSS、GAS-3、HMSNIA、HNPP、Sujojp110、GAS3、末梢ミエリンタンパク質22、CIDP、Sp110
外部IDオミム: 601097 ; MGI : 97631 ;ホモロジーン: 7482 ;ジーンカード: PMP22 ; OMA : PMP22 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5376

18858

アンサンブル

ENSG00000109099

ENSMUSG00000018217

ユニプロット

Q01453

P16646

RefSeq (mRNA)
RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）17章: 15.23 – 15.27 Mb11章: 63.02 – 63.05 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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末梢ミエリンタンパク質22（PMP22）は、成長停止特異的タンパク質3（GAS-3）とも呼ばれ、ヒトではPMP22遺伝子によってコードされるタンパク質です。PMP22の変異は、末梢ミエリンタンパク質22の発現に変化を引き起こし、様々な神経障害を引き起こす可能性があります。

PMP22は、160個のアミノ酸からなる22 kDaの膜貫通型糖タンパク質で、主に末梢神経系のシュワン細胞で発現しています。シュワン細胞はPMP22の発現が高く、緻密ミエリン中のタンパク質含有量の2～5%を占めることがあります。緻密ミエリンは、末梢ニューロンのミエリン鞘の大部分を占め、神経軸索に電気的絶縁を提供する保護脂肪層です。[ 5 ]成人の中枢神経系におけるPMP22の発現レベルは比較的低いです。[ 6 ]

他の膜タンパク質と同様に、新たに翻訳されたPMP22タンパク質は、翻訳後修飾のために一時的に小胞体（ER）とゴルジ体に隔離されます。PMP22タンパク質はN末端に糖鎖が付加され、 ER内でシャペロンタンパク質であるカルネキシンと共局在します。 [ 7 ] ゴルジ体へ輸送された後、タンパク質は細胞の細胞膜に組み込まれます。 [ 5 ]

構造と機能

ヒトでは、PMP22遺伝子は染色体17p12に位置し、およそ40kbに及ぶ。この遺伝子にはヒトとげっ歯類の両方で保存されている6つのエクソンがあり、そのうちの2つは5'非翻訳エクソン（1aと1b）であり、 同一のコード配列を持つ2つの異なるRNA転写産物を生成する。2つの転写産物は5'非翻訳領域が異なり、それぞれ発現を制御するプロモーターを持っている。エクソン1aは末梢ミエリン鞘におけるタンパク質転写に相当し、エクソン1bは神経系外の組織に相当する。[ 8 ]残りのエクソン（2～5）にはPMP22遺伝子のコード領域が含まれ、転写後修飾（選択的スプライシング）を受けて結合される。[ 6 ] PMP22タンパク質は4つの膜貫通ドメイン、2つの細胞外ループ（ECL1とECL2）、および1つの細胞内ループによって特徴付けられる。 [ 9 ]エクソン2はPMP22タンパク質のN末端に位置する最初の膜貫通ドメインをコードしています。エクソン3は最初の細胞外ループをコードしています。エクソン4は2番目の膜貫通ドメインと3番目の膜貫通ドメインの半分に対応しています。エクソン5は3番目と4番目の膜貫通ドメインの残り、2番目の細胞外ループ、および3' UTRを担っています。[ 8 ] ECL1は2つのPMP22タンパク質間の同種親和性相互作用を媒介することが示唆されているのに対し、ECL2はPMP22タンパク質とミエリンタンパク質ゼロ（MPZ）間の異種親和性相互作用を媒介することが示されている。[ 6 ]

PMP22 の髄鞘形成シュワン細胞における作用機序は完全には解明されていないが、緻密なミエリンの形成と維持に重要な役割を果たしていることが知られている。[ 5 ]シュワン細胞が神経軸索と接触すると、PMP22 の発現が著しく上昇するが[ 6 ] 、軸索の変性や切断時にはPMP22 の発現は低下する。 [ 5 ] PMP22 は、他の細胞や細胞外マトリックスとの接着に関与し、ミエリンの機能もサポートするタンパク質であるゾヌラオクルーデンス 1およびオクルディンとの関連が示されている。 [ 5 ]細胞接着機能に加えて、PMP22 はシュワン細胞の増殖時にも上昇することから、細胞周期の調節に役割を果たしていることが示唆されている。 PMP22 は非神経組織でも検出され、その発現は成長停止特異的 (gas-3) 機能として機能していることが示されている。[ 5 ]

遺伝子投与量

PMP22遺伝子の不適切な遺伝子投与は、異常なタンパク質合成およびミエリン鞘機能を引き起こす可能性がある。ミエリンの成分は化学量論的に設定されているため、成分の不規則な発現はミエリンの不安定化および神経障害を引き起こす可能性がある。[ 5 ] PMP22遺伝子発現の変化は、シャルコー・マリー・トゥース病1A型（CMT1A）、デジュリーヌ・ソッタ病、遺伝性圧性神経障害（HNPP）、シャルコー・マリー・トゥース病1E型（CMT1E）など、さまざまな神経障害に関連している。[ 6 ] PMP22が多すぎると（たとえば遺伝子重複が原因）、CMT1Aになり、PMP22が少なすぎると（たとえば遺伝子欠失が原因）、HNPPになる。[ 10 ] PMP22の点突然変異はCMT1Eを引き起こす可能性がある。[ 6 ] PMP22遺伝子の重複はCMTの最も一般的な遺伝的原因である。[ 11 ] [ 12 ]遺伝子診断によって確認された症例の最大半数は、PMP22遺伝子を含む17番染色体上の1.4 Mbの重複によって引き起こされる。[ 13 ] PMP22の過剰産生は、複数のシグナル伝達経路の欠陥や、 KNOX20、SOX10、EGR2などの転写因子の機能不全を引き起こす。[ 5 ]

相互作用と制御

PMP22はいくつかの異なる因子と相互作用することがわかっており、そのいくつかは発現を調節する。末梢ミエリンタンパク質22はミエリンタンパク質ゼロと相互作用し、ミエリン内で複合体を形成することが示されている。[ 14 ]転写因子SOX10およびEGR2は、遺伝子の上流のスーパーエンハンサーを介してPMP22の発現を増加させることがわかっている。 [ 13 ] TEAD1およびYAP / TAZ（hippoシグナル伝達経路）はエンハンサーに結合することがわかっており、これらの因子をノックダウンするとPMP22の発現が減少することが研究で示されている。さらに、PKC活性化因子およびHDAC阻害剤は、 miR-29aおよびmiR-381などのマイクロRNAと同様に、PMP22の調節因子として特徴付けられている。 [ 13 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000109099 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000018217 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c d e f g h Watila MM, Balarabe SA (2015年8月). 「PMP22重複に起因する遺伝性ニューロパチーの分子論的および臨床的特徴」. Journal of the Neurological Sciences . 355 ( 1– 2): 18– 24. doi : 10.1016/j.jns.2015.05.037 . PMID 26076881. S2CID 40080925 .  
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