ファロリシン
この画像は、テングタケ属（ Amanita ）の様々な種類のキノコを描いています。ファロリシンは、テングタケ属（Amanita phalloides ）に最も多く含まれています。

ファロリシンは、テングタケ属のキノコの一種で、一般にデスキャップマッシュルームとして知られるAmanita phalloidesに見られるタンパク質です。このタンパク質は有毒であり、動物の多くの細胞で細胞溶解を引き起こし、溶血作用があることで知られています。[ 1 ]これは、この種の様々な毒素が初めて研究されたときに、Amanita phalloides で発見された最初の毒素の1つでした。 [ 2 ]タンパク質自体は3つのバリエーションがあり、等電点に違いが見られることが観察されています。[ 3 ]細胞溶解は、病原体や毒素などの外部源からの曝露が原因である可能性が高い、細胞の破壊として最もよく説明できます。溶血は同様の破壊経路をたどりますが、その代わりに赤血球の破壊に特に焦点を当てています。ファロリシンは熱不安定性、つまり高温で破壊され、酸不安定性、つまり酸性環境で簡単に分解されることが知られています。

歴史

デスキャップマッシュルームの毒性は、有史以来広く知られており、皇帝の死にも関与したという歴史的記録もある。[ 4 ]毒性化合物の単離の試みは19世紀後半に始まり、A. phalloidesの細胞溶解性成分は1891年に単離された。[ 5 ] [ 2 ]西暦54年のローマ皇帝クラウディウスと1740年の神聖ローマ皇帝カール6世は、デスキャップ中毒の初期の犠牲者であったと考えられている。このことから、デスキャップマッシュルームは「王殺し」というニックネームを得ている。Amanita phalloides（デスキャップマッシュルーム）の溶血特性に関する研究は、1891年にエドゥアルド・ルドルフ・コバートによって始まり、彼は最初にこのキノコを「phallin」と名付け、1908年にジョン・ジェイコブ・アベルとウィリアム・ウェバー・フォードによって続けられました。 [ 6 ]これらのキノコは、キノコ中毒全体の90%以上に起因していますが、現在、中毒症例の積極的治療法は存在しません。この毒素は主に肝臓を標的としますが、腎臓や中枢神経系にも影響を及ぼす可能性があります。[ 7 ]溶血特性と細胞溶解特性のため、この毒素は1970年代初頭に抗腫瘍治療に使用できると考えられており、細胞膜の浸透圧溶解により、腫瘍細胞でよく見られる制御不能な細胞分裂を治療できると期待されていました。しかし、これらの試験では、毒素の非特異性に加え、血管内溶血および複数の細胞種の細胞溶解による極度の血流中のカリウム濃度の上昇が認められました。これらの致命的な副作用が発見されたため、この抗腫瘍治療法は中止され、より洗練された治療戦略の開発が進められました。[ 8 ]

物理的特性

細胞溶解の原理を示す画像。外部要因によって水の流入が起こり、細胞の容積が許容量を超え、さらに細胞が破裂、溶解して内部の細胞成分が排出されます。

ファロリシンには3つの変種があり、観測される等電点が異なる。これらの変種はタンパク質構造を構成するアミノ酸が異なり、一部のアミノ酸の量は同一であるが、他のアミノ酸は異なっている。分子量は34 kDaでほぼ同じである。[ 1 ]このタンパク質は、アルカリ溶液中では比較的安定していることがわかっている。この毒素の構造は、2つから3つの細胞溶解性タンパク質の組み合わせである。3つのタンパク質のうち2つは、水への溶解度が高く、それぞれ1つのトリプトファン残基を含むアミノ酸から構成されていることが判明している。[ 1 ]このタンパク質は、およそ25%がガラクトース、グルコース、マンノースなどの中性糖で構成されており、アミノ糖は欠けている。65 °Cを超える温度や酸性環境では不活性化されるが、プロテアーゼやグリコシド酵素と接触しても安定した状態を保つことができる。このようなプロテアーゼには、ペプシン、トリプシン、α-キモトリプシン、サブチリシン、プロナーゼE、ブロメリン、プロテイナーゼK、α-アミラーゼ、パンクレアチンなどが含まれます。[ 9 ] [ 10 ]ファロリシンの細胞溶解作用は、この毒素が細胞膜上に突起を形成させ、さらにこれらの突起を破壊して細胞膜脂質二重層に膜貫通イオンチャネルを形成する能力に起因すると考えられます。これらの開口部から、細胞が耐えられない速度で水が細胞内に浸透し、細胞溶解、すなわち浸透圧溶解によって細胞がさらに破壊されます。[ 11 ] 3種類のファロリシンはそれぞれファロリシンA、B、Cと表記されます。ファロリシンAは等電点8.1、ファロリシンBは等電点7.5～7.6、ファロリシンCは等電点7.0を維持します。[ 1 ]このタンパク質は、より酸性の環境下で変性するため、弱酸性環境下で最もよく機能します。65℃の温度を約30分間維持すると、毒素の溶血能力が破壊されます。[ 12 ] [ 13 ]

動物細胞への影響

ファロリシンは様々な動物細胞に対して溶血作用を持つことが観察されており、主に哺乳類で観察されている。毒性作用は温度が高くなると減少する。[ 1 ] [ 9 ]これらの作用は、ファロリシンの溶血能の結果として形成されるイオン透過性膜チャネルによって引き起こされると考えられている。溶血に加えて、高濃度のファロリシンは、負の正味電荷を持つウシのリン脂質、ホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンを含むリポソームに損傷を与えると考えられている。しかし、リン脂質膜は受容体タンパク質が存在しない場合にのみファロリシンの影響を受けやすい。[ 14 ]これらの作用はブドウ球菌β毒素の作用に似ている。[ 1 ] [ 6 ]細胞溶解は濃度が 10-8 M から始まり、遅延時間はわずか 2 ～ 3 分程度です。これに伴い、Na+ イオンが細胞内に急速に移動し、K+ イオンが細胞外に急速に移動します。[ 15 ]この急速な細胞溶解は、特異的受容体として機能する糖タンパク質または糖脂質の存在により、主にヒト赤血球で発生します。この相互作用は、ファロリシンが細胞の細胞膜ではなく糖タンパク質受容体を標的としているという主張をさらに裏付けています。[ 16 ]このタンパク質は、リン脂質加水分解剤として機能し、リン脂質のエステル結合を切断する脂肪分解酵素である細胞ホスホリパーゼのレベルを上昇させることも知られています。これは、結合組織の構造形成において重要な構成要素である3T3スイスマウス線維芽細胞の特異的な細胞ホスホリパーゼA2で発見されました。この研究は、ファロリシンが線維芽細胞の膜リン脂質を加水分解することによっても作用することを示唆しています。[ 17 ]このような結果はまた、ファロリシンが作用するこれらの細胞表面もCa2 +酵素依存性であるが、タンパク質自体はCa2 +依存性ではないことを示唆しています。[ 17 ] [ 13 ]さらに、ファロリシンは主にD-ガラクトースおよびβ-誘導体と相互作用し、O-グリコシル化とN-グリコシル化の間でグリコシル化の優先性はないことが発見されています。[ 13 ]ラットの肥満細胞を複数の真菌性細胞溶解素で処理する研究を行った結果、ファロリシンはマウスの組織中に存在する脂肪物質であるレシチンと強く相互作用することが判明しました。また、投与量に応じて肥満細胞の脱顆粒、すなわちヒスタミン放出を引き起こすことも判明しました。[ 18 ]この毒素に対する赤血球の感受性を調べるため、様々な哺乳類が追加で検査されました。その結果、マウスはウサギよりも感受性が高く、ウサギとモルモットは感受性がほぼ同等であることが判明しました。ウサギとモルモットはラットよりも感受性が高く、ラットはヒトよりも感受性が高く、ヒトはイヌやブタよりも感受性が高く、イヌやブタはヒツジやウシよりも感受性が高いことが分かりました。これはさらに、マウス > ウサギ = モルモット > ラット > ヒト > イヌ ≃ ブタ > ヒツジ・ウシの順に表されます。[ 12 ]

参照

参考文献

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  2. ^ a b Wieland T (1996). 「キノコ由来の毒素と精神活性化合物」Howard DH, Miller JD (編). 『人間と動物の関係』ベルリン、ハイデルベルク: Springer Berlin Heidelberg. pp.  229– 248. doi : 10.1007/978-3-662-10373-9_12 . ISBN 978-3-662-10375-3。
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