多発性嚢胞腎
多発性嚢胞腎
その他の名前腎臓 - 多嚢胞性[ 1 ]
移植時に摘出された重度の多発性嚢胞腎
専門腎臓学
症状腹痛[ 1 ]
種類ADPKD [ 2 ]とARPKD [ 3 ]
診断方法MRI、CTスキャン、超音波[ 1 ]
処理降圧薬、ライフスタイル管理[ 4 ]

多発性嚢胞腎（PKDまたはPCKD 、多発性嚢胞腎症候群とも呼ばれる）は遺伝性疾患[ 5 ] [ 6 ]であり、尿細管の構造に異常が生じ、腎臓内に多数の嚢胞が発生し成長します。 [ 7 ]これらの嚢胞は、子宮内、乳児期、小児期、または成人期に発生し始める可能性があります。[ 8 ]嚢胞は、注入された液体で満たされた機能しない尿細管であり、そのサイズは微視的から巨大まで様々で、隣接する正常な尿細管を押しつぶし、最終的にはそれらの正常な尿細管も機能しなくなります。

PKDは、特定の異常タンパク質を生成する異常遺伝子によって引き起こされます。このタンパク質は尿細管の発達を阻害します。PKDは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）と常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）という、それぞれ病態と遺伝的原因が異なる2つのタイプの総称です。この異常遺伝子は体内のすべての細胞に存在するため、肝臓、精嚢、膵臓に嚢胞が発生する可能性があります。この遺伝子欠陥は、大動脈基部動脈瘤やウィリス動脈輪動脈瘤を引き起こすこともあり、破裂するとくも膜下出血を引き起こす可能性があります。

診断は、以下の1つ、いくつか、またはすべてから疑われる場合があります：新規発症の側腹部痛または赤色尿、家族歴陽性、身体診察における腎腫大の触知、腹部超音波検査における偶発的所見、または通常の臨床検査における腎機能異常（ BUN、血清クレアチニン、またはeGFR ）の偶発的所見。確定診断は腹部CT検査 によって行われます。

合併症には、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の活性化による高血圧、頻繁な嚢胞感染症、尿路出血、腎機能低下などがあります。高血圧はアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）で治療します。感染症は抗生物質で治療します。腎機能低下は、腎代替療法（RRT）、すなわち透析および／または移植で治療します。疑いのある時点または確定診断時からの管理は、適切な訓練を受けた医師によって行われます。

兆候と症状

症状としては高血圧、頭痛、腹痛、血尿、過排尿などが挙げられます。[ 1 ]その他の症状としては背中の痛みや嚢胞形成（腎臓や他の臓器）などがあります。[ 9 ]

原因

PKDは、特定の異常なタンパク質を生成する異常遺伝子によって引き起こされ、尿細管の発達を阻害します。PKDは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）と常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）という、それぞれ病理と遺伝学的原因が異なる2つのタイプの総称です。[ 10 ] [ 11 ]

常染色体優性

常染色体優性多発性嚢胞腎を示すCTスキャン
常染色体優性多発性嚢胞腎の漫画。図の右側に正常な腎臓が挿入されている。
常染色体劣性多発性嚢胞腎の漫画。図の右側に正常な腎臓が挿入されている。

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は、遺伝性の嚢胞性腎疾患の中で最も多くみられる疾患であり[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]、その発生率は出生500人中1人である[ 12 ] [ 14 ] 。研究によると、欧州と米国で透析治療を受けている末期腎疾患（ESKD）患者の10％は、当初ADPKDと診断され治療を受けていた[ 12 ] [ 11 ] 。

PKD1、PKD2、PKD3の3つの遺伝子のいずれの変異も、同様の 表現型の症状を示す。[ 15 ]

常染色体劣性

常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）（OMIM #263200）は、2種類のPKDのうち頻度の低い方で、発生率は出生児20,000人中1人であり、通常は生後数週間以内に診断されます。残念ながら、腎臓は未発達であることが多く、ARPKD新生児の死亡率は30%に達します。PKHD1が関与しています。[ 12 ] [ 11 ]

機構

PKD1とPKD2

常染色体優性および常染色体劣性多発性嚢胞腎における嚢胞形成は、いずれも繊毛を介したシグナル伝達の異常と関連している。ポリシスチン-1およびポリシスチン-2タンパク質は、両タンパク質の欠陥により、常染色体優性および劣性多発性嚢胞腎の両方に関与していると考えられる[ 21 ] 。両タンパク質はカルシウムチャネルタンパク質と相互作用し、静止時（細胞内）カルシウム濃度および小胞体カルシウム貯蔵量を減少させる[ 22 ] 。

この疾患は「セカンドヒット」現象を特徴としており、変異した優性対立遺伝子が親から受け継がれ、正常な野生型遺伝子がその後の2回目の遺伝的「ヒット」を受けた後にのみ嚢胞形成が起こり、腎尿細管嚢胞形成と疾患の進行を引き起こします。[ 21 ]

PKDは一次繊毛の欠陥によって引き起こされます。一次繊毛は運動しない毛状の細胞小器官で、体内のほとんどの細胞の表面にあり、基底小体によって細胞体に固定されています。[ 21 ]腎臓では、一次繊毛はネフロンのほとんどの細胞に存在し、腎上皮の頂端表面から尿細管腔に突出しています。繊毛は尿流の中で曲がり、シグナル伝達に変化をもたらすと考えられていましたが、これは実験誤差（繊毛の曲がりは焦点面補償のアーティファクトであり、重度の高血圧や心停止による排尿への実際の影響でもありました）であり、繊毛の曲がりはCaフラックスの変化には寄与しないことが示されました。一次繊毛の欠陥がどのようにして嚢胞の発生につながるのかは解明されていないが、一次繊毛によって制御される多くのシグナル伝達経路（細胞内カルシウム、Wnt/β-カテニン、環状アデノシン一リン酸（cAMP）、平面細胞極性（PCP）など）のいずれかの破綻に関連している可能性があると考えられている。一次繊毛の機能が損なわれると、嚢胞上皮の分化、細胞分裂の亢進、アポトーシスの増加、そして再吸収能の喪失を引き起こす複数の細胞内シグナル伝達カスケードが破綻する。[ 11 ] [ 21 ]

診断

多発性嚢胞腎は、腹部のCTスキャン、同じ部位のMRI、超音波検査で確認できます。 [ 23 ]身体診察/検査では、肝臓の肥大、心雑音、血圧の上昇が明らかになることがあります。[ 1 ]

自然史

ほとんどの症例は成人期に両側性疾患に進行する。[ 12 ]

処理

CGAP由来の11番染色体のFISHマップBAC

2018年に、 FDAが承認したPKD治療薬としてJynarque（トルバプタン）が導入されました[ 24 ] 。最近の長期研究では、トルバプタンを使用した患者は標準治療と比較して5年後に腎機能が6.4％高くなりました。 [ 25 ] 2019年に、UCSBの研究者チームは、ケトン食がマウスの進行を停止させるか、さらには逆行させる可能性があることを発見しました[ 26 ]。また、最初のヒト症例シリーズ研究の結果は潜在的な利点を示しています。[ 27 ] 3か月間のランダム化前向き食事介入臨床試験の結果が保留中です。[ 28 ]さらに、最近の研究では、軽度から中等度のカロリー制限または時間制限給餌[ 29 ]がマウスの常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の進行を遅らせることを示しています。 [ 30 ] [ 31 ]患者コミュニティは、ケトジェニックダイエット[ 32 ]と低シュウ酸食による時間制限食の両方を組み合わせて、結石の形成を予防してきました[ 33 ] 。初期の報告では、ケトジェニックで時間制限のある食事療法を約1年間続けると、腎機能が平均17％向上することが示されています。[ 34 ]病気が特定の症例で十分に進行した場合、腎臓専門医または他の医師と患者は、末期腎不全（腎不全、通常は慢性腎臓病のステージ4または5）の治療にどのような腎代替療法を使用するかを決定する必要があります。 [ 35 ]

それは何らかの形の透析であり、少なくとも2つの異なる方法で、異なる頻度と期間で行うことができます（自宅で行うかクリニックで行うかは、使用する方法と患者の安定性とトレーニングによって異なります）。そして最終的には、患者の状態の性質と重症度により適格であり、適切な適合が見つかった場合は、片側または両側の腎移植が行われます。[ 35 ]

常染色体優性多発性嚢胞腎に関するコクランレビュー研究では、抗生物質耐性を回避しながら、腎臓の嚢胞の感染を常に抑制し、感染と戦うために一定期間「殺菌薬と殺菌薬」を使用することで、肝臓の嚢胞の感染を抑制することが重要であると指摘されています。[ 11 ] [ 35 ]

予後

ADPKD患者は通常の生活を送ることができますが、一方でARPKDは腎機能障害を引き起こし、 40～60歳までに腎不全に至る可能性があります。ADPKD1とADPKD2は大きく異なり、ADPKD2は症状がはるかに軽度です。[ 36 ]

現在、ADPKDの進行を予防する効果が証明された治療法はない。[ 37 ]

疫学

PKDは米国で最も一般的な遺伝性疾患の一つであり、60万人以上が罹患しています。末期腎疾患全体の約10%の原因となっています。男性、女性、そしてすべての人種に等しく発症します。腎不全全体の約5%の原因となっています[ 38 ]。PKDはヒトだけでなく、一部の動物にも発生します[ 39 ] 。 [ 40 ]

参照

参考文献

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さらに読む

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