プリオン
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プリオン
主要プリオンタンパク質の3D構造
発音
専門感染症

プリオン（/ ˈ p r iː ɒ n /​プリオンⓘは、同じタンパク質の正常な変異体に折り畳みのを引き起こし細胞死確認されている ミスフォールドタンパク質ヒトを含む動物に影響を与える致命的で伝染性の神経変性疾患プリオン病の原因です。 [ 3 ] [ 4 ]これらのタンパク質は、遺伝子変異、または既にミスフォールドしたタンパク質への曝露によって散発的にミスフォールドし、異常な三次元構造を引き起こし、他のタンパク質にミスフォールドを伝播させる可能性があります。 [ 5 ]

プリオンという用語は「タンパク質性感染性粒子」に由来する。[ 6 ] [ 7 ]ウイルス、細菌、真菌などの他の感染性因子とは異なり、プリオンは核酸（DNAまたはRNA ）を含まない。プリオンは主に、機能が不明な天然タンパク質である主要プリオンタンパク質（PrP）のねじれたアイソフォームである。プリオンは、羊のスクレイピー、シカの慢性消耗病（CWD）、牛の牛海綿状脳症（BSE）、そしてヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）など、様々な疾患の原因と考えられている。[ 8 ]

哺乳類における既知のプリオン病はすべて、脳やその他の神経組織の構造に影響を及ぼします。これらの疾患は進行性で、有効な治療法は知られておらず、必ず致命的です。[ 9 ] 2015年にα-シヌクレインのプリオン型が多系統萎縮症（MSA）と関連付けられるまで、ほとんどのプリオン病はPrPによって引き起こされると考えられていました。 [ 10 ]ミスフォールドタンパク質は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの他の神経変性疾患とも関連しており、これらの疾患もプリオン様メカニズムによって発症および進行することが示されている。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

プリオンは、本質的に無秩序なタンパク質の一種であり、特定のパートナー（例えば別のタンパク質）に結合しない限り、絶えず構造を変化させます。プリオンが同じ構造を持つ別のタンパク質に結合すると、安定化し、線維を形成し、アミロイドと呼ばれる異常なタンパク質凝集体を形成します。これらのアミロイドは感染組織に蓄積し、損傷や細胞死を引き起こします。[ 14 ]プリオンの構造的安定性は、化学的または物理的因子による変性に対して抵抗性を示し、廃棄と封じ込めを困難にし、医療機器を介した医原性拡散の懸念を引き起こします。

語源と発音

プリオンという言葉は、1982年にスタンレー・B・プルシナーによって造語され、タンパク質（protein）と感染（infection）を組み合わせた造語です。 [ 15 ]これは「タンパク質性感染粒子」の略語であり、[ 10 ]自己増殖して他のタンパク質に構造を伝達する能力に由来しています。[ 16 ]主な発音は/ ˈ p r iː ɒ n /です。ⓘ、 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]ただし、鳥類の同音異義（プリオンまたはクジラ鳥）である/ ˈ p r aɪ ɒ n /も発音される[ 19 ]。 [ 20 ]プルシナーは1982年にこの用語を紹介した論文で、この用語は「プリオン」と明記している。 [ 15 ]

プリオンタンパク質

構造

プリオンは、ヒトや他の動物の体内に自然に存在するタンパク質である主要プリオンタンパク質（PrP）の誤った折り畳み形態で構成されています。感染性プリオン中のPrPは構造が異なり、体内で通常タンパク質を分解する酵素であるプロテアーゼに対して耐性があります。このタンパク質の正常な形態はPrP Cと呼ばれ、感染性形態はPrP Scと呼ばれます 。Cは「細胞性」PrP、Scは羊に発生するプリオン病の原型である「スクレイピー」を指します。 [ 21 ] PrPは、試験管内で他の多かれ少なかれ明確に定義されたアイソフォームに折り畳まれるように誘導されることもあります。生体内で病原性を示す形態との関係はしばしば不明ですが、高解像度の構造解析により、プリオンの感染性と相関する構造的特徴が明らかになり始めています。[ 22 ]

PrP C

PrP Cは細胞膜上に存在する正常なタンパク質であり、「ヒトにおいて血小板が最大の貯蔵庫を構成するいくつかの血液成分を含む」 [ 23 ] 。209個のアミノ酸（ヒトの場合）、1個のジスルフィド結合、分子量PrP  C は、 N末端のメチオニン残基をスルホキシドに可逆的に酸化することで、PrP C の抗酸化特性に関与していると考えられている。[ 28 ]この特性は、N末端のメチオニン残基をスルホキシドに可逆的に酸化することにより、PrP Cの抗酸化特性に関与していると考えられている。[ 29 ]さらに、研究では、生体内ではPrP Cの金属基質に対する選択性が低いため、銅以外の金属と接触するとタンパク質の抗酸化機能が損なわれることが示唆されています。[ 30 ] PrP CはプロテイナーゼKによって容易に分解され、ホスホイノシチドホスホリパーゼC（PI-PLC）酵素によって細胞表面から遊離し、グリコホスファチジルイノシトール（GPI）糖脂質アンカーを切断します。[ 31 ] PrPは生体内で細胞間接着と細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たしており、[ 32 ]脳内の細胞間コミュニケーションに関与している可能性があります。[ 33 ]

PrP Sc

スクレイピープリオンタンパク質であると特定された赤く染色された封入体を示すマウスニューロンの顕微鏡写真。
スクレイピーに感染したマウスの神経細胞の顕微鏡写真で明らかになったPrP Sc (赤く染色)。

PrP Sc 、または単にプリオンとして知られる感染性アイソフォームの PrP は、通常の PrP Cタンパク質の構造、つまり形状を変化させることで、感染性アイソフォームに変換できます。これにより、タンパク質の相互作用方法が変わります。PrP Sc は常にプリオン病を引き起こします。PrP Sc では、通常のα ヘリックス構造の代わりにβ シート構造の割合が高くなっています。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]クライオ電子顕微鏡法によって、感染性の高い脳由来の PrP Sc構造がいくつか発見されています。[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]ゲルストマン・ストロイスラー・シーエンカー症候群のヒトから分離された別の脳由来の原線維構造も特定されています。[ 40 ]これまでに高解像度で説明されている構造はすべて、個々の PrP 分子が分子間ベータシートを介して積み重ねられたアミロイド線維である。しかし、プリオンのex vivo調製物では、低解像度ではあるが2 次元結晶アレイも報告されている。[ 41 ]プリオンアミロイドでは、糖脂質アンカーとアスパラギン結合グリカンが存在する場合、線維コアの側面から外側に突出している。多くの場合、PrP Sc は、おそらく糖脂質アンカーのアレイを介して細胞膜に結合しているが、線維が膜から解離してプラークの形で細胞外に蓄積することもある。各線維の末端はテンプレートとして機能し、その上に自由タンパク質分子が付着することで線維が成長できるようになる。この成長プロセスでは、PrP Cが完全にリフォールディングされる必要がある。[ 37 ]異なるプリオン株は、特定の宿主遺伝子型で見られるように、同じアミノ酸配列のPrP分子で構成されていても、異なるテンプレートまたは構造を持っています。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]ほとんどの場合、感染性PrP Scと同一のアミノ酸配列を持つPrP分子のみが成長中の繊維に組み込まれます。[ 27 ]しかし、種間の伝達もまれに起こります。[ 47 ]

PrP res

プロテアーゼ耐性PrP Sc様タンパク質（PrP res ）は、構造が変化し、誤って折り畳まれたプロテイナーゼK耐性型に変換されたPrP cのアイソフォームに付けられた名前です。 [ 48 ] in vitroでのPrP CからPrP Scへの変換をモデル化するために、Kociskoらは、PrP Sc が無細胞条件下でPrP C をPrP 1 resに変換できることを示しました。しかし、著者らは、その結果は核酸などの他の非PrP構成要素の関与を排除するものではないと述べています。[ 49 ] Sotoらは、タンパク質の誤った折り畳みの周期的増幅を伴う手順により、PrP res （スクレイピーに感染した脳ホモゲネートから採取したサンプル）の持続的な増幅とプリオンの感染性を実証しました。[ 50 ] 「PrP res」という用語は、感染組織から分離され、伝染性海綿状脳症の原因物質と関連するPrP Scのプロテアーゼ耐性型、または、例えば試験管内で生成される可能性のある他のPrPのプロテアーゼ耐性型のいずれかを指す場合がある。[ 51 ]したがって、PrP Scとは異なり、PrP res は必ずしも感染性ではない可能性がある。

膜上の正常型プリオンタンパク質（PrP C）および感染型プリオンタンパク質（PrP Sc ）のモデル：ポリペプチド（青緑色）、グリカン（赤色）、糖脂質アンカー（青色）。コア構造は、NMR分光法（PrP C）およびクライオ電子顕微鏡法（PrP Sc）に基づいています。

PrPの正常な機能

プリオンタンパク質の生理学的機能は未だ十分に解明されていない。in vitro実験データは多くの異なる役割を示唆しているものの、PrPノックアウトマウスを用いた研究では、これらの動物は軽微な異常しか示さないため、限られた情報しか得られていない。マウスを用いた研究では、末梢神経におけるPrPの切断がシュワン細胞におけるミエリン修復の活性化を引き起こし、PrPタンパク質の欠損がこれらの細胞の脱髄を引き起こすことが明らかになっている。[ 52 ]

PrPと制御された細胞死

MAVS、RIP1、RIP3は、体内の他の部位にも存在するプリオン様タンパク質です。また、これらのタンパク質はフィラメント状のアミロイド線維に重合し、ウイルス感染時には制御された細胞死を開始することで、ウイルス粒子が周囲の細胞に拡散するのを防ぎます。[ 53 ] PrPおよび病原性PrP Sc がフェロプトーシス感受性に寄与するという証拠があり、この感受性はRAC3の発現によって増強されます。[ 54 ]

PrPと長期記憶

2005年のエビデンスレビューでは、PrPが長期記憶の維持において正常な機能を果たす可能性があることが示唆されました。[ 55 ]また、2004年の研究では、正常な細胞内PrPタンパク質の遺伝子を欠損したマウスでは、海馬の長期増強が変化することが示されました。[ 56 ] [ 57 ]最近の研究では、神経タンパク質CPEBが酵母プリオンタンパク質と類似した遺伝子配列を持つことが示され、この可能性が示唆されています。CPEBのプリオン様構造は、長期記憶の形成に関連する長期的なシナプス変化の維持に不可欠です。[ 58 ]

PrPと幹細胞の再生

ホワイトヘッド生物医学研究所の2006年の論文は、幹細胞におけるPrPの発現が生物の骨髄の自己複製に必要であることを示唆している。この研究では、すべての長期造血幹細胞が細胞膜上にPrPを発現し、PrP欠損型幹細胞を持つ造血組織は細胞枯渇に対する感受性が高まっていることが示された。[ 59 ]

PrPと自然免疫

多くのウイルス感染においてPrP遺伝子であるPRNPの発現が亢進しており、PrPはHIVを含む多くのウイルスに対して抗ウイルス作用を持つことから、PrPが自然免疫において役割を果たしている可能性があるという証拠がいくつかあります。[ 60 ]

レプリケーション

プリオン伝播のヘテロダイマーモデル
プリオン伝播の線維モデル

プリオンがタンパク質のみで複製される仕組みを説明しようとした最初の仮説は、ヘテロ二量体モデルであった。[ 61 ]このモデルでは、1つのPrP Sc分子が1つのPrP C分子に結合し、 PrP Scへの変換を触媒すると仮定した。その後、2つのPrP Sc分子は分離し、さらに多くのPrP C を変換することができる。しかし、プリオン複製モデルは、プリオンがどのように増殖するか、そしてなぜその自発的な出現がそれほど稀であるかの両方を説明する必要がある。マンフレッド・アイゲンは、ヘテロ二量体モデルでは、PrP Sc が変換反応の速度を約10の15乗倍に増加させる非常に効果的な触媒である必要があることを示した。[ 62 ]この問題は、PrP Sc がアミロイドなどの凝集した形でのみ存在する場合には発生せず、協同性が自発的な変換の障壁として作用する可能性がある。さらに、多大な努力にもかかわらず、感染性モノマーPrP Scはこれまで単離されたことがない。[ 63 ]

代わりのモデルでは、PrP Sc は原線維としてのみ存在し、原線維の末端がPrP Cと結合してPrP Scに変換すると仮定している。これがすべてであれば、プリオンの量は直線的に増加し、ますます長い原線維を形成するだろう。しかし、プリオン病ではPrP Scと感染性粒子の量が両方とも指数関数的に増加することが観察されている。[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]これは原線維の切断を考慮に入れることで説明できる。[ 67 ]原線維の成長と原線維の切断の組み合わせから生じる指数関数的増加率の数学的解が見つかっている。[ 68 ]指数関数的増加率はPrP C濃度の平方根に大きく依存する。[ 68 ]潜伏期間は指数関数的増加率によって決定され、トランスジェニックマウスのプリオン病に関する生体内データはこの予測に一致する。[ 68 ]同じ平方根依存性は、様々な異なるアミロイドタンパク質を用いた試験管内実験でも観察されている。[ 69 ]

プリオン複製のメカニズムは、薬剤設計に重要な意味を持つ。プリオン病の潜伏期間は非常に長いため、効果的な薬剤は全てのプリオンを除去する必要はなく、指数関数的な増殖速度を遅らせるだけで十分である。モデルによれば、可能な限り低用量の薬剤を用いてこれを達成する最も効果的な方法は、線維末端に結合してそれ以上の増殖を阻害する薬剤を見つけることであると予測されている。[ 70 ]

ダートマス大学の研究者らは、リン脂質分子（例えばホスファチジルエタノールアミン）やポリアニオン（例えば一本鎖RNA分子）などの内因性宿主補因子分子が、試験管内で高いレベルの特異的感染性を持つPrP Sc分子を形成するために必要であることを発見した。一方、タンパク質のみのPrP Sc分子は、生物学的感染性をほとんど持たないように見える。[ 71 ] [ 72 ]

伝染性海綿状脳症

プリオンによって引き起こされる疾患
影響を受ける動物 病気
羊、ヤギスクレイピー[ 73 ]
牛牛海綿状脳症[ 73 ]
ラクダ[ 74 ]ラクダ海綿状脳症
ミンク[ 73 ]伝達性ミンク脳症
オジロジカ、ヘラジカ、ミュールジカ、ヘラジカ[ 73 ]慢性消耗性疾患
猫[ 73 ]猫海綿状脳症
ニャラ、オリックス、クドゥー[ 73 ]エキゾチック有蹄類脳症
ダチョウ[ 75 ]海綿状脳症（伝染性は不明）
人間 クロイツフェルト・ヤコブ病[ 73 ]
医原性クロイツフェルト・ヤコブ病
変異型クロイツフェルト・ヤコブ病
家族性クロイツフェルト・ヤコブ病
散発性クロイツフェルト・ヤコブ病
ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群[ 73 ]
致死性不眠症[ 76 ]
クールー[ 73 ]
家族性海綿状脳症[ 77 ]
可変プロテアーゼ感受性プリオン病

プリオンは中枢神経系内で細胞外に凝集し、アミロイドと呼ばれるプラークを形成することで神経変性疾患を引き起こし、正常な組織構造を破壊します。この破壊は、ニューロン内の空胞形成により組織に「穴」が開き、結果としてスポンジ状の構造が形成されるという特徴があります。 [ 78 ]その他の組織学的変化としては、アストログリオーシスや炎症反応の欠如などがあります。[ 79 ]ヒトプリオン病の潜伏期間は比較的長く（5年から20年以上）、症状が現れると急速に進行し、脳損傷や死に至ります。[ 80 ] [ 81 ]神経変性症状には、けいれん、認知症、運動失調（平衡感覚と協調運動の機能障害）、行動や性格の変化などがあります。 [ 82 ] [ 83 ]

プリオン病は、あらゆる哺乳類においてプリオンタンパク質（PrP）が非常に類似しているため、多くの異なる哺乳類種が罹患する可能性があります。[ 84 ]種間でPrPがわずかに異なるため、プリオン病が種間で伝染することは稀です。しかし、ヒトプリオン病の変異型であるクロイツフェルト・ヤコブ病は、典型的には牛に感染し（牛海綿状脳症を引き起こす）、感染した肉を介して伝染するプリオンによって引き起こされると考えられています。[ 85 ]

既知のプリオン病はすべて治療不可能で致命的である。[ 9 ] [ 86 ] [ 87 ]

2015年までは、既知の哺乳類プリオン病はすべてプリオンタンパク質PrPによって引き起こされると考えられていました。2015年以降も、この考え方は「伝染性海綿状脳症」（TSE）のカテゴリーに属する疾患に当てはまります。TSEは伝染性があり、感染した脳組織にスポンジ状の特異な外観を引き起こします。内因性で適切に折り畳まれたプリオンタンパク質はPrP C（CommonまたはCellularの略）と表記され、疾患に関連するミスフォールド型はPrP Sc（Sc rapieの略）と表記されます。これは、プリオンと神経変性が初めて関連付けられた疾患の一つにちなんで名付けられています。[ 27 ] [ 13 ]プリオンの正確な構造は不明であるが、感染性プリオンが既に存在しない場合でも、タンパク質ミスフォールディング環状増幅（PMCA）反応においてPrP C、ホモポリマーポリアデニル酸、脂質を組み合わせることで自発的に形成される可能性がある。[ 71 ]この結果は、プリオンの複製には遺伝情報が必要ないことをさらに証明している。[ 88 ]

伝染 ; 感染

プリオン病は、後天性、家族性、散発性の3つの異なる経路で発症します。[ 89 ]疾患関連型（PrP Sc）が正常型（PrP C）と直接相互作用して構造を変化させると考えられています。「タンパク質X」仮説と呼ばれる考え方の一つは、未だ同定されていない細胞タンパク質（タンパク質X）が、PrP C とPrP Scのそれぞれの分子を複合体に結合させることで、 PrP CをPrP Scに変換するというものです。 [ 90 ]

動物におけるプリオン感染の主な経路は、PrP Scの摂取です。プリオンは、動物の死骸や尿、唾液、その他の体液を介して環境中に蓄積されると考えられています。その後、粘土などの鉱物に結合して土壌中に残留する可能性があります。[ 91 ]

カリフォルニア大学の研究チームは、糞便中のプリオンによって感染が起こる可能性があるという証拠を示しました[ 92 ] 。貯水池周辺の多くの地域には動物の排泄物が存在し、多くの農作物の肥料として堆肥が使用されているため、広範囲にわたる感染の可能性が高まっています。不妊治療に用いられる尿由来ヒト閉経期性腺刺激ホルモン（HMF）を介してプリオンが感染する可能性があることを示唆する予備的な証拠が2011年に発表されました[ 93 ]。

遺伝的感受性

ヒトプリオン病の大部分は、散発性（特発性）クロイツフェルト・ヤコブ病（sCJD）に分類されます。遺伝子研究により、sCJD感受性と、プリオンタンパク質（PrP）をコードするPRNP遺伝子のコドン129における多型との関連が明らかになっています。この部位におけるメチオニン/メチオニン（MM）ホモ接合遺伝子型は、メチオニン/バリン（MV）ヘテロ接合遺伝子型と比較して、sCJD発症リスクが有意に高まることが示されています。複数の研究の解析により、MM遺伝子型の人はMV遺伝子型の人よりもsCJDを発症する可能性が約5倍高いことが示されています。[ 94 ]

植物中のプリオン

2015年、テキサス大学ヒューストン校健康科学センターの研究者たちは、植物がプリオンの媒介となり得ることを発見しました。慢性消耗病で死亡したシカの埋葬地に生えていた草をハムスターに与えたところ、ハムスターは慢性消耗病（CWD）を発症しました。この発見は、プリオンが植物に取り込まれ、それを草食動物が食べることで循環が完結することを示唆しています。つまり、環境中にプリオンが徐々に蓄積されている可能性があるということです。[ 95 ] [ 96 ]

殺菌

核酸を持つ感染性因子は、DNAまたはRNAに依存して複製を継続します。一方、プリオンは、正常なPrPを奇形性で病気を引き起こす構造であるPrP Scに変換する能力から感染性を得ています。したがって、滅菌によってプリオンを不活性化するには、タンパク質を変性させ、分子がもはや正常なPrPの異常な折り畳みを誘導できない状態にする必要があります。一般的に、プリオンはプロテアーゼ、熱、電離放射線、ホルムアルデヒド処理に耐性がありますが、[ 97 ]これらの処理によって感染性を低下させることは可能です。効果的なプリオンの除染は、タンパク質の加水分解、またはタンパク質の三次構造の減少もしくは破壊に依存しています。このような滅菌剤の例としては、次亜塩素酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、 LpHなどの強酸性洗剤などがあります。 [ 98 ]

世界保健機関は、プリオンに汚染されていないことを保証するために、すべての耐熱手術器具の滅菌に次の 3 つの手順のいずれかを推奨しています。

  1. 1N 水酸化ナトリウムに浸し、重力置換オートクレーブで121 °C で 30 分間加熱し、洗浄して水ですすぎ、通常の滅菌処理を実行します。
  2. 1N 次亜塩素酸ナトリウム (有効塩素 20,000 ppm) に 1 時間浸し、器具を水に移し、重力置換オートクレーブで 121 °C で 1 時間加熱し、洗浄してから、通常の滅菌プロセスを実行します。
  3. 1N水酸化ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウム（有効塩素20,000ppm）に1時間浸漬し、取り出して水ですすぎ、開いた鍋に移し、重力置換式（121℃）または多孔質負荷式（134℃）オートクレーブで1時間加熱し、洗浄した後、通常の滅菌プロセスを実行します。[ 99 ]

加圧蒸気オートクレーブで134℃（273℉）で18分間加熱すると、プリオンの不活性化にある程度効果があることがわかっています。[ 100 ] [ 101 ]オゾン滅菌は、プリオンの変性および不活性化の潜在的な方法として研究されています。[ 102 ]他に開発されている方法としては、チオ尿素-尿素処理、塩化グアニジン処理、[ 103 ]および特殊な耐熱性サブチリシンと熱および洗剤の組み合わせなどがあります。[ 104 ]多くの除染試薬が市販されていますが、方法によって効果に大きな違いがあります。[ 105 ]ある材料のプリオンを滅菌するのに十分な方法が、別の材料では失敗する可能性があります。[ 106 ]

完全に変性したプリオンを感染状態に復元することはまだ達成されていないが、部分的に変性したプリオンは、特定の人工条件下では感染状態に復元することができる。[ 107 ]

自然界における分解耐性

圧倒的な証拠は、プリオンが分解されず、環境中で何年も残存し、プロテアーゼによって分解されないことを示しています。実験的証拠は、非結合プリオンは時間の経過とともに分解するのに対し、土壌結合プリオンは安定または増加するレベルに留まることを示しており、プリオンが環境中に蓄積する可能性が高いことを示唆しています。[ 108 ] [ 109 ] 2015年に米国の科学者によって行われたある研究では、土壌結合プリオンは乾燥と湿潤を繰り返すことで感染性が低下する可能性があることがわかりましたが、これはプリオンが結合した土壌の種類に依存していました。[ 110 ]

生物による劣化

最近の研究では、スクレイピープリオンは感染した動物細胞において多様な細胞機構によって分解されることが示唆されている。感染細胞では、細胞外リソソーム中のPrP Sc は蓄積する傾向がなく、エンドソームを経由してリソソームによって速やかに除去される。細胞内部分は除去されにくく、蓄積する傾向がある。ユビキチン・プロテアソーム系は、凝集体が十分に小さい場合、それを分解することができるようである。オートファジーは、ER腔からPrP Sc を受け入れて分解することで、より大きな役割を果たす。これらの機構を組み合わせることで、細胞はミスフォールドしたタンパク質による細胞死を遅らせることができる。 [ 111 ]オートファジーの阻害はプリオンの蓄積を促進するのに対し、オートファジーの促進はプリオンの除去を促進する。いくつかのオートファジー促進化合物は、動物モデルにおいて、疾患の発症と死を遅らせることで有望性を示している。[ 111 ]

さらに、B. licheniformis由来のケラチナーゼ[ 112 ] [ 113 ] 、 Streptomyces属由来のアルカリセリンプロテアーゼ[ 114 ]、Aeropyrum pernix由来のサブチリシン様ペルニシン[ 115 ]、Nocardiopsis属由来のアルカリプロテアーゼ[ 116 ]、B. subtilis由来のナットウキナーゼ[ 117 ]、B. lentus由来の改変サブチリシン[ 118 ] [ 119 ]、および3種の地衣類由来のセリンプロテアーゼ[ 120 ]がPrP Scを分解することがわかっている。

菌類

プリオン型の挙動を示すタンパク質は一部の真菌にも見られ、哺乳類プリオンの理解に役立ってきた。真菌プリオンは必ずしも宿主に疾患を引き起こすわけではない。[ 121 ]酵母では、タンパク質がプリオン構造に再折り畳まれるのは、Hsp104などのシャペロンタンパク質の助けによる。[ 122 ]既知のプリオンはすべてアミロイドフォールドの形成を引き起こし、その中でタンパク質は密集したβシートからなる凝集体に重合する。アミロイド凝集体は線維であり、その末端で成長し、切断によって2つの成長末端が4つの成長末端になることで複製される。プリオン病の潜伏期間は、プリオン複製に関連する指数関数的増殖率、つまり凝集体の線形増殖と切断のバランスによって決まる。 [ 68 ]

テンプレート構造変化を示す真菌タンパク質は、1990年代初頭にリード・ウィックナーにより酵母サッカロミセス・セレビシエで発見された。哺乳類プリオンとの機構的類似性から、酵母プリオンと名付けられた。その後、ポドスポラ・アンセリナという真菌でもプリオンが発見された。これらのプリオンはPrPに似た挙動を示すが、一般に宿主に対して無毒である。ホワイトヘッド研究所のスーザン・リンドキストのグループは、一部の真菌プリオンはいかなる疾患状態とも関連しないが、有用な役割を持つ可能性があると主張している。しかし、NIHの研究者らは真菌プリオンを疾患状態とみなすことができると示唆する議論も行っている。[ 123 ]真菌プリオンが、多様な環境に適応する能力を高める、微生物にとって有益な特定の機能を進化させてきたという証拠がある。[ 124 ]さらに、酵母内ではプリオンはエピジェネティックな遺伝のベクターとして機能し、ゲノム変化なしに子孫に形質を伝達します。[ 125 ] [ 126 ]

真菌プリオンの研究は、タンパク質のみの概念を強力に裏付けており、プリオン状態の細胞から抽出した精製タンパク質は、試験管内でのタンパク質の正常形態をミスフォールド形態に変換し、その過程で、異なるプリオン状態の株に対応する情報を保存することが実証されている。また、プリオンドメイン、つまりタンパク質内でプリオンへの変換を促進する領域についても解明が進んでいる。真菌プリオンは、増殖​​に必要な補因子を欠くという点で、感染性哺乳類プリオンとは異なるようだが、すべてのプリオンに当てはまる可能性のある変換メカニズムを示唆するのに役立っている。特徴的なプリオンドメインは種によって異なる場合があり、例えば、特徴的な真菌プリオンドメインは哺乳類プリオンには見られない。

真菌プリオン
タンパク質自然宿主 通常の関数 プリオン状態 プリオン表現型 特定された年
ウレ2pサッカロミセス・セレビシエ窒素カタボライトリプレッサー [URE3] 貧弱な窒素源での生育 1994
35ペンス以上S. cerevisiae翻訳終結因子 [PSI+] ナンセンス抑圧のレベルが上昇 1994
HET-S ポドスポラ・アンセリナ異核共生不適合性 を制御する[ヘットス] 不適合株間の異核共生形成
Rnq1p S. cerevisiaeタンパク質テンプレート因子 [RNQ+]、[PIN+] 他のプリオンの凝集を促進する
スウィ1 S. cerevisiaeクロマチンリモデリング [SWI+] 一部の炭素源では成長が不良 2008
サイク8 S. cerevisiae転写抑制因子 [OCT+] 複数遺伝子の転写抑制解除 2009
Mot3 S. cerevisiae核転写因子 [MOT3+] 嫌気性遺伝子の転写抑制解除 2009
Sfp1 S. cerevisiae推定転写因子 [ISP+] 抗抑制 2010年[ 127 ]

治療

2018年現在、プリオン病に対する効果的な治療法は存在しない。[ 128 ]ヒトに対する臨床試験は成功しておらず、プリオン病の希少性によって妨げられている。[ 128 ]

多くの治療法は試験管内では有効ですが、実験動物では効果がありません。実験用マウスの潜伏期間を延長する治療法の一つは、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病の確定診断または疑いのある患者には効果がありませんでした。マウスでは有効な別の治療法は、6人の患者に試されましたが、全員が死亡し、その後在庫切れとなりました。[ 129 ]寿命の有意な延長は認められませんでしたが、剖検では薬剤が安全であり、脳と脳脊髄液中の濃度が「望ましい」レベルに達したことが示唆されています。[ 130 ]

プリオン病患者の寿命を延ばす方法は知られていないが、病気の特定の症状を抑えるためにいくつかの薬を処方したり、生活の質を向上させるための配慮をしたりすることは可能である。[ 129 ]

他の病気

プリオン様ドメインは、他の様々な哺乳類タンパク質にも見つかっています。これらのタンパク質の一部は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（FTLD-U）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの加齢性神経変性疾患の発生に関与していることが示唆されています。[11] [12] [131] [132] また、結核、クローン病、関節リウマチ、 HIV / AIDSなどの炎症性および感染症を患うヒトや動物に発症するAAアミロイドーシスなど、全身性アミロイドーシスのいくつかの形態にも関与していることが示唆されています。AAアミロイドーシスは、プリオン病と同様に伝染性がある可能性があります。[ 133 ]これらの疾患すべてに異常なタンパク質が関与していることから、「プリオンパラダイム」が生まれ、本来は無害なタンパク質が、少数の誤って折り畳まれた核タンパク質によって病原性タンパク質に変換される可能性がある。[ 134 ]

プリオン様ドメインの定義は、真菌プリオンの研究から生まれた。酵母では、プリオン形成タンパク質は、自己鋳型形成とタンパク質凝集に必要かつ十分な、可搬性のあるプリオンドメインを持っている。これは、プリオンドメインをレポータータンパク質に結合させ、既知のプリオンのように凝集させることで示されている。同様に、真菌プリオンタンパク質からプリオンドメインを除去すると、プリオン形成が阻害される。プリオンの挙動に関するこのモジュール型の見方から、PrPに加えて、動物タンパク質にも同様のプリオンドメインが存在するという仮説が生ま​​れた。[ 131 ]これらの真菌プリオンドメインには、いくつかの特徴的な配列特性がある。通常、アスパラギン、グルタミン、チロシン、グリシン残基が豊富であり、特にアスパラギンの偏りがプリオンの凝集特性を助長する。歴史的に、プリオン形成は配列とは無関係であり、相対的な残基含有量のみに依存すると考えられてきた。しかし、これは誤りであることが示されており、プロリンと荷電残基の間隔がアミロイド形成に重要であることが示されている。[ 135 ]

バイオインフォマティクススクリーニングにより、250種類以上のヒトタンパク質にプリオン様ドメイン（PrLD）が含まれることが予測されています。これらのドメインは、PrPや既知の真菌タンパク質と同様に、伝播性およびアミロイド形成能を持つと考えられています。酵母と同様に、遺伝子発現やRNA結合に関与するタンパク質は、他のタンパク質クラスと比較して、特にPrLDに富んでいるようです。特に、RNA認識モチーフを持つ既知の210種類のタンパク質のうち29種類は、推定上のプリオンドメインも有しています。一方、これらのRNA結合タンパク質のいくつかは、ALS、FTLD-U、アルツハイマー病、ハンチントン病の病原性として独立して同定されています。[ 136 ]

神経変性疾患における役割

プリオンおよびプリオン様ドメインを持つタンパク質の病原性は、自己鋳型形成能と、その結果生じるアミロイド線維の指数関数的増殖に起因すると仮説されている。変性疾患患者におけるアミロイド線維の存在は十分に報告されている。これらのアミロイド線維は、病原性タンパク質が自己増殖し、非常に安定した非機能的な凝集体を形成する結果であると考えられている。[ 136 ]これは必ずしもアミロイドと変性疾患の因果関係を意味するものではないが、特定のアミロイド形態の毒性や、変性疾患の家族性症例におけるアミロイドの過剰産生は、アミロイド形成が一般的に毒性を有するという考えを裏付けている。[ 137 ]

TDP-43

具体的には、 RNA結合タンパク質であるTDP-43の凝集がALS/MND患者で発見されており、これらのタンパク質をコードする遺伝子の変異がALS/MNDの家族性症例で特定されています。これらの変異は、タンパク質のプリオン様構造へのミスフォールディングを促進します。ミスフォールドしたTDP-43は、罹患したニューロン内で細胞質封入体を形成し、核内では減少しています。ALS/MNDおよびFTLD-Uに加えて、TDP-43の病理は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病の多くの症例の特徴です。TDP-43のミスフォールディングは、主にそのプリオン様ドメインによって誘導されます。このドメインは本質的にミスフォールディングを起こしやすい性質を持っていますが、TDP-43の病的変異はこのミスフォールディング傾向を高めることが分かっており、ALS/MNDの家族性症例にこれらの変異が存在する理由を説明しています。酵母と同様に、TDP-43のプリオン様ドメインは、タンパク質のミスフォールディングと凝集に必要かつ十分であることが示されている。[ 131 ]

RNPA2B1、RNPA1

同様に、筋肉、脳、骨、運動ニューロンの変性症の家族性症例において、異種核リボタンパク質hnRNPA2B1およびhnRNPA1のプリオン様ドメインに病原性変異が同定されている。これらのタンパク質の野生型はいずれもアミロイド線維に自己集合する傾向を示すが、病原性変異はこの挙動を悪化させ、過剰な蓄積を引き起こす。[ 138 ]

アミロイドβ

アルツハイマー病は認知症の一種で、脳内に2つの異常なタンパク質が蓄積する特徴があります。Aβプラーク内のAβタンパク質と神経原線維変化内のタウタンパク質です。[ 139 ]累積的な証拠は、Aβの異常がアルツハイマー病の最も初期の病理学的兆候であることを示しています。 [ 139 ]実験動物では、科学者は、プリオン病の根底にあるメカニズムと同様のメカニズムによって、Aβが凝集してAβプラークや脳アミロイド血管症を形成できることを発見しました。 [ 134 ] [ 140 ] [ 141 ]非常に異常な状況下では、Aβ「シード」（「Aβプリオン」と呼ばれることもある[ 140 ] ）を医原的に体内に導入することで、ヒトでもAβ沈着が刺激されることがあります。具体的には、研究者らは、死亡した人間のドナーから採取された生物学的材料（成長ホルモンや硬膜パッチなど）で治療を受けた人々を分析したところ、レシピエントの一部はプリオン病を発症したが、一部は脳内にAβプラークと脳アミロイド血管症を示した。[ 142 ] [ 143 ]この発見は、おそらくドナーの一部が死亡時にアルツハイマー病を患っていたため、生物学的製剤の一部のバッチがAβシードに汚染されていたことを示唆している。汚染された生物学的材料への曝露後非常に長い期間（30年以上）が経過すると、罹患した個人の一部はタウオパチーを含むアルツハイマー病の他の兆候を示した。[ 144 ] [ 145 ]研究者らは、アルツハイマー病は伝染病ではないことを強調している。むしろ、ヒトにおける発見は、異常なAβが体内で発生する「プリオンのような」メカニズムによってアルツハイマー病を発症させるという理論を支持するものである。[ 146 ]

α-シヌクレイン

多系統萎縮症（MSA）とパーキンソン病（PD）はどちらもミスフォールドしたα-シヌクレインと関連している。2015年には、感受性のあるヒト型α-シヌクレインを持つように改変されたマウスにヒトMSA患者の脳ホモゲネートを脳に注入するとMSAを発症するが、ヒトPD患者の脳ホモゲネートを注入してもPDを発症しないことが明らかになった。これは、2つの疾患は異なり、MSAの方が伝染性が高いことを示唆している。[ 10 ]パーキンソン病またはMSA由来のミスフォールドしたα-シヌクレインは、タンパク質ミスフォールディング環状増幅（PMCA）によって検出できる。PMCA後の2つの形態は、チオフラビンTに結合すると異なるレベルの蛍光を示す。これにより、2つの疾患を区別することができる。[ 147 ]

歴史

18世紀と19世紀には、スペインからの羊の輸出とスクレイピーと呼ばれる病気の同時発生が観察されました。この病気に感染した羊は「横たわり、足や脚を噛み、背中を柱にこすりつけ、成長が遅れ、食欲不振に陥り、最終的には足が不自由になる」状態でした。[ 148 ]また、この病気は、伝染性海綿状脳症（TSE）の重要な特徴である長い潜伏期間を持つことも観察されました。当時、スクレイピーの原因は不明でしたが、おそらく記録に残る最初の伝染性海綿状脳症です。[ 149 ]

1950年代に、カールトン・ガジュセクは研究を始め、最終的にクールー病は新しい感染性因子によってチンパンジーに伝染する可能性があることを示し、この研究により彼は1976年のノーベル賞を受賞した。1960年代には、ロンドンを拠点とする2人の研究者、放射線生物学者ティクヴァ・アルパーと生物物理学者ジョン・スタンレー・グリフィスが、伝染性海綿状脳症はタンパク質のみからなる感染性因子によって引き起こされるという仮説を立てた。 [ 150 ] [ 151 ] EJフィールドによるスクレイピーとクールー病に関する以前の研究では、病理学的に不活性な多糖類が新しい宿主に伝播し、伝播後にのみ感染性になるという証拠が見つかっていた。[ 152 ] [ 153 ]アルパーとグリフィスは、スクレイピーやクロイツフェルト・ヤコブ病を引き起こす謎の感染性物質が電離放射線に抵抗性であるという発見を説明しようとした。[ 154 ]グリフィスは、タンパク質が病原体となり得る3つの可能性を提唱した。[ 151 ]

最初の仮説では、タンパク質が通常は抑制されている遺伝子の産物であり、そのタンパク質を導入することで遺伝子の発現を誘導し、つまり休眠中の遺伝子を目覚めさせることができるとしたら、遺伝子の発現によってタンパク質が生成され、それが他の細胞の遺伝子を目覚めさせるため、その結果は複製と区別がつかないプロセスになるだろうと彼は示唆した。[ 151 ]

彼の2番目の仮説は現代のプリオン理論の基礎を形成し、細胞タンパク質の異常な形態が同じタイプの正常なタンパク質を異常な形態に変換し、それによって複製につながると提唱した。[ 151 ]

彼の3番目の仮説は、抗体がそれ自身の標的抗原である場合、その因子は抗体である可能性があると提唱した。そのような抗体は、自分自身に対してますます多くの抗体が生成されることになるからである。[ 151 ]しかし、グリフィスは、検出可能な免疫反応がないため、この3番目の仮説は真実ではない可能性が高いことを認めた。[ 155 ]

フランシス・クリックは、著書『分子生物学のセントラルドグマ』（1970年）第2版において、スクレイピーの伝播におけるグリフィスのタンパク質のみの仮説の潜在的な重要性を認識していた。タンパク質からタンパク質へ、あるいはタンパク質からRNAやDNAへの配列情報の流れは「排除されている」と主張しつつも、グリフィスの仮説は潜在的な矛盾であると指摘した（ただし、グリフィス自身はそれを主張していなかった）。[ 156 ]セントラルドグマは後に、逆転写（ハワード・テミンとデイビッド・ボルティモアが1970年に発見）に対応するために部分的に改訂された。[ 157 ]

1982年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のスタンリー・B・プルシナーは、健康な宿主には存在しないと思われる仮説上の感染性タンパク質を精製したと発表した。しかし、プルシナーの発表から2年後まで、チームはそのタンパク質の単離に成功しなかった。[ 158 ] [ 15 ]このタンパク質は「タンパク質性感染性粒子」の意味で「プリオン」と名付けられ、タンパク質と感染を意味する「感染」という言葉に由来する。プリオンが発見された当時、このタンパク質は通常はサイレントな遺伝子の産物であるというグリフィスの最初の仮説は、多くの人々に支持された。しかしその後、同じタンパク質が正常な宿主にも異なる形で存在することが判明した。[ 159 ]

感染していない個体で同じタンパク質が異なる形で発見された後、プリオンを構成する特定のタンパク質はプリオンタンパク質（PrP）と名付けられ、グリフィスの2番目の仮説、すなわち宿主タンパク質の異常形態が同じタイプの他のタンパク質をその異常形態に変換できるという説が有力な理論となった。[ 155 ]プルシナーはプリオンの研究により1997年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。 [ 160 ] [ 161 ]

参照

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