フィブリリン-1
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FBN1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFBN1、ACMICD、ECTOL1、FBN、GPHYSD2、MASS、MFS1、OCTD、SGS、SSKS、WMS、WMS2、MFLS、フィブリリン1
外部IDオミム: 134797 ; MGI : 95489 ;ホモロジーン: 30958 ;ジーンカード: FBN1 ; OMA : FBN1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2200

14118

アンサンブル

ENSG00000166147

ENSMUSG00000027204

ユニプロット

P35555

Q61554

RefSeq (mRNA)

NM_000138

NM_007993

RefSeq（タンパク質）

NP_000129

NP_032019

場所（UCSC）15章: 48.41 – 48.65 Mb2番目の文字: 125.14 – 125.35 Mb
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フィブリリン1は、ヒトでは15番染色体に位置するFBN1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 5 ] [ 6 ]フィブリリン1は、 10～12 nmのカルシウム結合性ミクロフィブリルの構造成分として機能する、大型の細胞外マトリックス糖タンパク質です。これらのミクロフィブリルは、全身の弾性および非弾性結合組織において、力を受ける構造的支持を提供します。このタンパク質を変化させる変異は、胎児死亡、発達障害、マルファン症候群、場合によってはワイル・マルケザーニ症候群など、重症度が大きく異なる様々な表現型への影響を引き起こす可能性があります。

遺伝子

FBN1は、65のエクソンを持つ230kbの遺伝子で、2,871アミノ酸長のプロタンパク質であるプロフィブリリンをコードしています。プロフィブリリンは、そのC末端付近で酵素フーリン変換酵素によってタンパク質分解され、フィブリリンファミリーの一員であるフィブリリン-1と、140アミノ酸長のタンパク質ホルモンであるアスプロシンを生成します。[ 7 ] [ 8 ]

構造

フィブリリン-1の配列には、47個の6システインEGF様ドメイン、潜在性TGF-β結合タンパク質と相同性のある7個の8システインドメイン、およびプロリンに富む領域が含まれています。[ 9 ]

関数

胎児の心血管系の発達

FBN-1遺伝子は、さまざまな胚発生プログラムに関与しています。フィブリリン-1から作られるミクロフィブリルは、弾性構造と非弾性構造の両方に寄与します。心臓弁と大動脈の弾性線維の形成には、FBN-1とFBN-2の両方の関与が必要です。[ 10 ] FBN-1とFBN-2は両方とも、弾性線維の他の成分とともに、妊娠4週という早い時期に胚の半月弁で発現することが示されている。[ 11 ]これらの分子は相互作用して、半月弁の心室層に弾性線維を形成します。フィブリリン-1とフィブリリン-2は、大動脈の弾性線維の発達にも重要です。フィブリリン-2の発現は胎児期の発育後に大幅に減少しますが、フィブリリン-1の発現は成人期まで続きます。これは、フィブリリン-2が初期の弾性線維の発達を指示し、フィブリリン-1が成熟した弾性線維の構造的サポートを提供するという考えを支持する。[ 11 ]

FBN-1遺伝子またはFBN-2遺伝子に変異が生じると、細胞外マトリックスの損傷により、著しい変形が生じる可能性があります。マルファン症候群は、FBN-1遺伝子の変異によって生じる先天性疾患です。この変異は、心血管系の構造を含む患者の体内のミクロフィブリルの奇形とその後の脆弱化につ​​ながります。脆弱化した弾性線維は、心臓弁と大動脈の耐久性と伸展性の低下をもたらします。これが、マルファン症候群によく見られる大動脈瘤や弁逸脱の原因となります。[ 12 ]

臨床的意義

FBN1遺伝子の変異は、マルファン症候群とその変異型であるマルファン様早老性脂肪異栄養症候群、常染色体優性ワイル・マルケザーニ症候群、孤立性水晶体偏位、MASS表現型、シュプリンツェン・ゴールドバーグ症候群と関連している。[ 13 ] [ 14 ]

FBN1とFBN2の変異は思春期特発性側弯症と関連している。[ 15 ]

大動脈基部拡張、肺気腫、房室弁変化、骨格筋ミオパチーなどのMFSの臨床症状は、TGF-βの活性化とシグナル伝達の変化によって引き起こされます。[ 16 ]大動脈特有の症状は、大動脈基部壁における過剰なTGF-βシグナル伝達と密接に関連しています。[ 16 ] TGF-β中和抗体（NAb）の全身投与によるTGF-β拮抗作用は、MDSに関連する大動脈病変、より具体的には大動脈壁の変化と進行性大動脈拡張の発症を回避しました。[ 16 ] TGF-βの拮抗作用は、筋肉の再生、構造と強度、肺胞中隔、僧帽弁の形態を改善することで、MFSの症状をさらに軽減しました。[ 16 ]

突然変異

FBN1は約200kbの遺伝子で、15番染色体に位置する65のエクソンに分割された大きなコード配列で構成されています。この遺伝子はフィブリリン-1タンパク質をコードしています。[ 17 ]フィブリリン-1は、約350kDaのシステインを豊富に含む大きな糖タンパク質で、主に上皮成長因子（EGF）様モジュールのタンデムリピーティングドメインで構成されています。これらのドメインは、カルシウム結合上皮成長因子モジュール（cbEGF様モチーフ）と相同性があり、8つのシステインからなる異なるモジュールで構成され、弾性組織と非弾性組織を構成しています。[ 18 ] [ 19 ]これらの弾性組織と非弾性組織は、フィブリリン-1とフィブリリン-2の両方のヘテロポリマーであるミクロフィブリル束です。[ 20 ]弾性繊維生成は、ミクロフィブリルと弾性繊維がいくつかの高分子による組織的な沈着を介して自己組織化する生物学的プロセスです。[ 21 ]重合フィブリリンは、「ビーズが連なった」ミクロフィブリル構造を特徴とします。個々のポリマーと構造成分の横方向のコミュニケーションを介してミクロフィブリル格子を形成します。[ 21 ]

フィブリリン-1変異はMFSを引き起こす主要な変異タンパク質である。この変異は通常、ミクロフィブリルの組み立てを阻害し、優性負性機構を引き起こす[ 18 ] [ 22 ]

突然変異には次のようなものがあります:

  1. システインなどの一塩基置換やフィブリリン-1のカルシウム結合に関連するものによって引き起こされるミスセンス変異。[ 17 ]
  2. ナンセンス変異やフレームシフトによって引き起こされる早期終結。[ 17 ]
  3. エクソンスプライス部位内の変異により、潜在的スプライス部位の形成による挿入または欠失が可能になる。[ 17 ]
  4. イントロンスプライス部位の塩基変化により、選択的スプライシングやインフレームエクソンのスキップまたは欠失が生じる。[ 17 ]

4種類の変異の組み合わせにより、フィブリリン-1の発現が不適切になります。分子レベルでは、表現型と遺伝子型の間に相関関係はありません[ 17 ]。

FBN-1遺伝子の6つの染色体座位、5q13-14のTAAD1、11q23-24のFAA1、3p24-25のTAAD2、15q24-26のTAAD3、10q23-24のTAAD4、および16p12-13のMYH11の変異がMFSの引き金となることが知られています。[ 23 ]これらの座位には、血管機能に関与する遺伝子がある傾向があります。[ 23 ] MYH11遺伝子は平滑筋ミオシン重鎖に関与し、TAAD4座位のACTA2は平滑筋αアクチンをコードしています。[ 23 ]

FBN1遺伝子のエクソン13でコードされているCaB-EGF様ドメインの保存されたシステインに影響を及ぼす非同義アミノ酸の変化が、MFSの発症を引き起こす可能性がある。[ 21 ] C1-C2またはC3-C4ジスルフィド結合に誤った置換がある場合、MFSの頻度と重症度が上昇するため、これらの遺伝子座での正しいシステイン局在とジスルフィド結合は、構造的完全性にとって重要である。[ 21 ] FBN1遺伝子の変異によりC5-C6ジスルフィド結合が誤っていると、一般的にMFSの重症度は軽減される。[ 21 ] FBN1ポリペプチドに沿ったCaB-EGFドメインの集中的な変異は、MFSの重症度表現型に影響を及ぼす。[ 21 ]エクソン 13 の C538P、エクソン 14 の C570R、またはエクソン 15 の C587Y におけるシステイン置換の局所的置換変異は、眼に関連する MFS 症状、具体的には水晶体脱臼を引き起こす。[ 21 ]微小原線維自体は、無脊椎動物および下等脊椎動物の循環器系における血行動態負荷を支えることができる。[ 21 ]高等脊椎動物が正しく機能するためには、エラスチンおよび周囲の VSMC と統合された ECM システムの発達が必要である。[ 21 ]フィブリリン-1 は弾性単位の安定化には必須ではないが、微小原線維の組み立てには必須である。 アクチビン A の上方制御は、フィブリリン-1 および TGF-β シグナリング分子と連携して線維増殖反応を引き起こす。[ 21 ] CYR61の誘導は細胞接着をサポートし、マトリックスのリモデリングを制御する機能も持ち、大血管の形成とその完全性に不可欠です。[ 21 ]

FBN1遺伝子の一般的な変異は、遺伝子自体やヒトの表現型にも影響を及ぼす可能性があります。例えば、ペルー人に多くみられる変異（E1297G）は、身長を2.2cm低くする可能性があります。[ 24 ]

マルファン症候群

マルファン症候群（MFS）は常染色体優性遺伝疾患で、眼、心血管系、骨格系、皮膚、肺、硬膜などの身体系の結合組織に影響を及ぼす。MFSは約5,000人に1人が罹患する。[ 25 ] MFSは、単一分子検査ではなく、ゲント病理学表と呼ばれるスコアリングシステムを用いるため、診断が容易ではない。[ 18 ]家族歴のないMFS患者を診断するには、2つの基準を満たす必要がある。第1に、2つの異なる主要臓器系が影響を受けていること、第2に、3つ目の臓器系が関与していることである。[ 26 ]

MFS には遺伝的要素が大きく、症例の 80% が遺伝します。[ 9 ]残りの 20% の MFS 症例はde novo突然変異 (どちらの親からも受け継がれない新しい生殖細胞系列突然変異) によって発生し、その結果、細長い手足や、通常は胸椎側弯症につながる湾曲した脊椎、関節過屈曲、漏斗胸(胸郭陥凹)、網膜剥離などの表現型を呈します。[ 25 ] de novo突然変異によって重度の MFS が生じる場合、新生児の予想死亡率は高くなります。[ 18 ]典型的な MFS の症状は、通常、思春期またはそれ以降に顕著になり、人生の初期に発症することはまれです。[ 18 ] MFS の最も一般的な皮膚症状は、皮膚の帯が赤、紫、そして白に変色する線条です。[ 19 ]皮膚の表皮は薄く平らになっており、上層の皮膚保護層は厚みが減っています。[ 19 ]この症状は、組織学的には、まっすぐで細いコラーゲン束が皮膚および弾性繊維と平行に配列していることが特徴です。[ 19 ]弾性繊維は上層真皮でより密集しており、この領域より下では弾性繊維が局所的に欠落しています。線条と皮膚の境界の間には、カールして断裂した網状の弾性繊維が存在することがあります。[ 21 ]これらの症状により、MFS患者の皮膚はクモの巣状になります。[ 21 ]

MFSの管理には多くの側面があり、生活習慣のアドバイス、理学療法、投薬、手術が含まれます。[ 18 ] MFSの管理には、身体活動を減らしたり制限したりするための生活習慣に関するカウンセリング、血管予防、大動脈の連続画像検査、大動脈保護のためのβ遮断薬の投薬、大動脈基部の予防的置換術が含まれます。[ 18 ] MFSに罹患した成人では、精神的および身体的ストレスを軽減し、格闘技、フットボール、バスケットボールなどの衝撃の大きいスポーツから、脈拍数が1分間に約110回未満になる等張性の衝撃の少ない運動、たとえば水泳、サイクリング、ジョギングなどに切り替えることが推奨されます。[ 18 ] 子供もMFSを正しく管理するために同様のガイドラインに従う必要があります。[ 18 ]

MFSは、染色体15q21.1に位置するFBN1遺伝子の変異によって引き起こされ、その結果、フィブリリン-1が分解された形態になります。[ 5 ]フィブリリン-1は、350kDa、2871アミノ酸のシスチンに富む糖タンパク質であり、細胞外マトリックス（ECM）内の結合組織の弾性繊維へのエラスチンの融合を担っています。[ 27 ] [ 28 ] 結合組織の脆弱性により、壁が腔内圧に耐えることができず、通常、大動脈瘤が発生します。[ 29 ]フィブリリン-1の欠陥は、MFSに直接相関するTGF-βレベルの上昇をもたらします。[ 29 ]

TGF-βの役割

形質転換成長因子ベータ（TGF-β）は、胚処理、細胞増殖、アポトーシス誘導に関与する傍分泌調節タンパク質であり、コラーゲン産生とECMリモデリングを促進します。[ 29 ] MFS非罹患個人では、TGF-βタンパク質が細胞から分泌され、PAI-1産生とSmad2リン酸化を刺激します。[ 21 ] TGF-βタンパク質は、N末端特性で潜在性関連タンパク質（LAP）および3つの潜在性TGF-β結合タンパク質（LTBP1、3、または4）の1つと結合して、小型潜在性複合体（SLC）を形成します。[ 30 ]次に、SLCは細胞外で潜在性TGF-β結合タンパク質（LTBP）に結合し、活性サイトカインを含む大型潜在性複合体（LLC）を形成します。[ 16 ] LLCはLTBPを介してフィブリリン-1のミクロフィブリルに結合し、不活性なTGF-βの保存を可能にします[6]。TGF-βは、胚発生において正しい機能を維持するために、一連の制御されたメカニズムを介してのみ活性化されます。[ 29 ] フィブリリン-1の変異は、LLCがミクロフィブリルに結合できず、潜在型が生成されないため、EC空間でのTGF-βレベルの上昇を引き起こします。[ 30 ] TGF-βはその二量体受容体と複合体を形成し、リン酸化カスケードを開始します。[ 31 ]このリン酸化は、大動脈瘤や弁逸脱などの障害を引き起こす可能性があります。[ 25 ]

大動脈基部拡張、肺気腫、房室弁変化、骨格筋ミオパチーなどのMFSの臨床症状は、TGF-βの活性化とシグナル伝達の変化によって引き起こされます。[ 16 ] 大動脈特有の症状は、大動脈基部壁における過剰なTGF-βシグナル伝達と密接に関連しています。[ 16 ] TGF-β中和抗体（NAb）の全身投与によるTGF-β拮抗作用は、MDSに関連する大動脈病変、より具体的には大動脈壁の変化と進行性大動脈拡張の発症を回避しました。[ 16 ] TGF-βの拮抗作用は、筋肉の再生、構造と強度、肺胞中隔、僧帽弁の形態を改善することで、MFSの症状をさらに軽減しました。[ 16 ]

ECMから除去されなかったLLCは、プロテアーゼ依存的または非依存的に活性化されやすくなります。[ 16 ] MMP2とMMP9は選択されたTGF-β活性化因子およびリガンドであり、MFS患者の組織中に高レベルで存在します。変異したECM隔離とLLC活性化の増加により、複合体および遊離型のTGF-βが循環血中に浸出する可能性があります。[ 16 ]

ロサルタン

ロサルタンは、TGF-βの発現と活性化を阻害することでTGF-βシグナル伝達に拮抗することが知られているアンジオテンシンII型1（AT1）受容体拮抗薬です。[ 16 ]ロサルタンは単独で、またはβ遮断薬療法と併用して、MFS病態における大動脈根径の変化率を低下させることができます。[ 16 ]

参照

注記

参考文献

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