偽性低アルドステロン症

偽性低アルドステロン症（PHA）は、低アルドステロン症（高カリウム血症を呈する）に類似した病態である。[1] 原発性偽性低アルドステロン症には主に2つのタイプが認められており、病因と症状に大きな違いがある。[2]

偽性低アルドステロン症1型（PHA1）

病状
偽性低アルドステロン症1型
偽性低アルドステロン症 1 型では、アルドステロンが上昇していますが (高アルドステロン症)、体がそれに反応できないため、低アルドステロン症と似た症状が現れます。
専門腎臓学 
症状発育不全、脱水、低ナトリウム血症、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、および吐き気、嘔吐、極度の疲労、筋力低下などのその他の非特異的症状。
原因NR3C2、SCNN1A、SCNN1B、またはSCNN1G遺伝子の変異

偽性低アルドステロン症1型（PHA1）は、電解質濃度の調節に不可欠なホルモンであるアルドステロンに対する体の適切な反応不全を特徴とします。この病態では、腎臓が十分な塩分を保持できずに脱水症状を呈することが多く、喉の渇きや口渇などの症状が現れます。さらに、PHA1は電解質バランスを崩し、血中のナトリウム濃度が低下し、カリウム濃度が上昇します。

機構

PHA1は、様々な遺伝子の変異によって引き起こされる、異質な疾患です。一方で、NR3C2遺伝子（ミネラルコルチコイド受容体をコードする遺伝子）の変異は、アルドステロンと結合できず、正常に機能できない機能不全の受容体の合成を引き起こします。腎臓において、アルドステロンは遠位ネフロン細胞への作用を通じて、ナトリウムとカリウムの恒常性を調節する重要な役割を果たしています。[3]

一方、常染色体劣性遺伝性PHA1は、SCNN1A、SCNN1B、またはSCNN1Gのいずれかのアレルの変異によって引き起こされます。これらの遺伝子は、ネフロンの集合管に位置する上皮性ナトリウムチャネルENaCの異なるサブユニットをコードしており、ナトリウムの再吸収とカリウムの排泄（ ROMKチャネルによるカリウム排出に必要な電気化学的勾配を生成することによる）を担っています。[3]

発症

症状

種類

タイプ オミム 遺伝子 継承 発症年齢 説明
PHA1A 177735 NR3C2 （ミネラルコルチコイド受容体、MLR） 常染色体優性 新生児期に発症するが、年齢とともに改善する。成人では通常、治療を受けなくても無症状である。[4] ミネラルコルチコイドに対する腎反応性の欠如によって引き起こされる塩分喪失。患者はアルドステロン値が高いにもかかわらず、高カリウム血症性アシドーシスを呈することが多い。この変異を持つすべての人がPHA1Aを発症するわけではないため、臨床的に認識されているPHA1Aの発症には、疾患や体液量減少が関与している可能性が示唆される。
PHA1B 264350 SCNN1A、 SCNN1B、 SCNN1G（上皮ナトリウムチャネルサブユニットをコードする） 常染色体劣性 新生児期から成人期まで持続する。[5] 腎臓からの塩分喪失と、汗、便、唾液中のナトリウム濃度の上昇を特徴とする疾患です。この疾患は複数の臓器系に影響を及ぼすことが多く、新生児期には生命を脅かす可能性があります。患者は通常、低ナトリウム血症、高カリウム血症、血漿レニン活性の上昇、および血清アルドステロン値の上昇を呈します。PHA1Bは嚢胞性線維症と誤診されることがよくあります。

処理

重症型のPHA1の治療には、比較的大量の塩化ナトリウムが必要となる。[6]食事中のカリウム制限も尿中ナトリウム排泄の減少に寄与する可能性がある。[7]

リスク

PHA1B の患者は、特に幼児期に体内の塩分バランスの乱れにより、不整脈、ショック、再発性肺感染症、皮膚病変などの追加症状を呈する場合があります。

SCNN1A遺伝子の終結変異は女性の不妊症と関連していることが示されている。[8]

偽性低アルドステロン症2型（PHA2）

PHA2は、家族性高カリウム血症性高血圧症またはゴードン症候群としても知られ、体内のナトリウムとカリウムの濃度調節に異常を呈する稀な疾患です。この疾患は、腎臓におけるナトリウム輸送の調節に関与する特定の遺伝子の変異に起因します。

アルドステロン抵抗性が存在するPHA1とは異なり、PHA2では腎臓のナトリウムトランスポーターの活性が亢進するため、アルドステロン値が正常か低いかにかかわらず血液量の増加が起こります。[9]

機構

PHA2は、 WNK4、WNK1、KLHL3、CUL3遺伝子の変異と関連しています。これらの遺伝子は、体内のナトリウムと塩素の濃度を制御するナトリウム・塩素共輸送体（NCC）トランスポーターを制御します。通常、NCCトランスポーターは腎臓の遠位曲尿細管（DCT）と呼ばれる部分でナトリウムと塩素を再吸収しますが、PHA2ではこのプロセスが制御不全に陥っています。これらの遺伝子の変異はNCCの過剰活性につながり、過剰なナトリウムと塩素の再吸収を引き起こします。

PHA2で認められる高カリウム血症は、皮質集合管へのナトリウム輸送の減少に起因すると考えられています（カリウム排泄は腎外髄質カリウムチャネル（ROMK）を介して行われ、ここでナトリウム再吸収が関与しています）。あるいは、WNK4変異によってNa-Cl共輸送体の機能獲得が起こり、ROMKの活性が阻害され、高カリウム血症が生じる可能性があります。[10]

発症

発症年齢を特定することは難しく、乳児期から成人期までの範囲にわたります。[要出典]

症状

PHA2の患者は、腎機能が正常であるにもかかわらず、高血圧と高カリウム血症を呈します。PHA2の患者の多くは、まず高カリウム血症を発症し、その後高血圧を発症します。また、高クロール血症と代謝性アシドーシスの両方を併発することが多く、この状態は高クロール性代謝性アシドーシスと呼ばれます。

PHA2 の患者は、吐き気、嘔吐、極度の疲労、筋力低下、高カルシウム血症などの他の非特異的な症状を経験する場合があります。

PHA2E患者の中には歯の異常を呈する者もいる。[11]劣性KLHL3変異および優性CUL3変異を有する患者は、より重篤な表現型を示す傾向がある。[12]

2024年に行われた研究では、PHA2とてんかんとの関連が示されました。罹患した44人のうち3人にてんかん発作が認められました。2人は全般性強直間代発作、1人は片頭痛発作でした。3人全員がWNK4遺伝子の変異を有していました。このてんかんは、カリウム濃度の急上昇によって中枢神経系のニューロン活動に異常が生じることで引き起こされるのではないかと推測されています。この研究では、PHA2と近位尿細管性アシドーシスとの関連も示されました。[13] 代謝性アシドーシスもてんかん発作を引き起こすことが知られています。

種類

タイプ オミム 遺伝子 継承 発症年齢 説明
PHA2A 145260 染色体1q31-q42にマッピングされている[14] 常染色体優性 様々 塩分の無駄遣いは発生しません。
PHA2B 614491 WNK4 常染色体優性 10歳以上、平均年齢28歳[15] 塩分喪失を伴う場合がある。[16]患者は通常、成人期まで高血圧を経験しない。[15]重炭酸塩は他のPHA2型よりも高い。アルドステロン濃度は正常範囲であることが多い。[17] TRPV6が関与している可能性がある。[18]
PHA2C 614492 WNK1 常染色体優性 15歳以上、平均年齢36歳[15] 塩分喪失を伴わない。[16]他のPHA2型と比較して、影響の程度は著しく低い。[15]罹患患者は、高血圧に加え、長期にわたる高カリウム血症、高クロール血症、正常血漿クレアチニン、低重炭酸塩血症、低レニン血症を呈する。アルデストロン値は正常または高値となる場合がある。
PHA2D 614495 KLHL3 常染色体優性または常染色体劣性 診断時の平均年齢は24歳から26歳程度であることが判明したが、これには大きなばらつきがある。[15] 塩分喪失を伴う場合がある。[16]常染色体優性変異を持つ人は、常染色体劣性変異を持つ人よりもカリウム値が通常高い。高血圧は通常、成人期に発症する。患者はしばしば重炭酸イオン値が低い（17-18）。[15]
PHA2E 614496 CUL3 常染色体優性 3～15歳[15] PHA2遺伝子変異を持つ患者と比較して、PHA2遺伝子変異を持つ患者は最も重篤な症状を示す。ほぼ全員が18歳までに高血圧を発症する。[15]

処理

PHA2では、塩化ナトリウムの再吸収を阻害し、血圧と血清カリウムを正常化するために、塩分制限とチアジド系利尿薬の使用が必要である。[要出典]

リスク

妊娠のリスク

2018年現在、 PHA2患者において妊娠中に発生した重度の代謝性アシドーシスの症例が少なくとも7件報告されている。 [19]

2023年の研究では、重度の妊娠高血圧症候群の患者が後に慢性高カリウム血症および高クロール血症性代謝性アシドーシスを伴うPHA2Dと診断されたことが報告されています。双子は健康に生まれ、退院しました。[20]

その他のリスク

ある研究では、未治療のPHA2による重度の高カルシウム尿症が、一部の患者で腎臓結石や骨粗鬆症を引き起こすことが指摘されている。 [21]

歴史

PHA1は1958年にチークとペリーによって初めて記述されました。[22] その後、小児内分泌学者アーロン・ハヌコグルは、異なる遺伝パターンを持つ2つの独立したPHAの形態があることを報告しました。腎臓型は常染色体優性遺伝で主に腎臓からの塩分喪失を示し、多系統型は常染色体劣性遺伝で腎臓、肺、汗腺、唾液腺からの塩分喪失を示します。[23] [24]

アルドステロンに対する遺伝的無反応性は、少なくとも2つの可能性が考えられます。1. アルドステロンに結合するミネラルコルチコイド受容体の変異、または2. アルドステロンによって制御される遺伝子の変異です。重症型PHA患者の連鎖解析により、ミネラルコルチコイド受容体遺伝子領域との連鎖の可能性は排除されました。[25]その後、重症型PHAは、上皮性ナトリウムチャネルサブユニットα、β、γをコードする遺伝子SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gの変異に起因することが発見されました。[26]

一方、PHA2はリチャード・ゴードン博士によって初めて報告されました。[27] PHA2の原因となるWNK1とWNK4の変異は、 2001年にリチャード・リフトン研究室によって初めて報告されました。 [28]その後、2012年には別のPHA2患者においてKLHL3とCUL3の変異も発見されました。[29]

参照

参考文献

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