ピリンドメイン
| PAAD/DAPIN/ピリンドメイン | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | PAAD_DAPIN | ||||||
| ファム | PF02758 | ||||||
| ファム一族 | CL0041 | ||||||
| インタープロ | IPR004020 | ||||||
| プロサイト | PS50824 | ||||||
| SCOP2 | 1pn5 /スコープ/ SUPFAM | ||||||
| CDD | cd08305 | ||||||
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ピリンドメイン（PYD、PAAD/DAPINとも呼ばれる）は、タンパク質ドメインであり、デスフォールドとして知られるタンパク質モチーフのサブクラスです。デスドメインスーパーファミリー（DDF）の4番目で最近発見されたメンバーです。ピリンドメインは、MEFVによってコードされるマレノストリンとしても知られるピリンタンパク質で最初に発見されました。MEFV遺伝子の変異は、家族性地中海熱として知られる疾患の原因です。[ 4 ]このドメインは、23のヒトタンパク質と少なくとも31のマウス遺伝子にコードされています。[ 5 ]
ピリンドメインを含むタンパク質は、ピロプトーシスやアポトーシスなどのプログラム細胞死のプロセスに頻繁に関与している。[ 6 ] [ 7 ] ピリンドメインを持つタンパク質は、他のタンパク質のピリンドメインと相互作用してインフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体を形成し、下流の免疫応答を誘発する。[ 5 ]
構造
ピリンドメインは、タンパク質のN末端にのみ存在する約90アミノ酸のモチーフである。コアは、α1→2結合を持つ5つまたは6つのαヘリックスに囲まれた、高度に保存された疎水性残基から構成される。疎水性コアは、点状または斑点状のフィラメント状構造への自己オリゴマー化を可能にする。[ 5 ]ドメイン表面の極性残基は、特徴的なホモタイプのPYD-PYD相互作用の形成を可能にする。酸性残基は通常、α2およびα3ヘリックスに位置し、塩基性残基はα1およびα4ヘリックスに位置する。DDFの他のメンバーと比較して、ピリンドメインは明確に伸長したα2-α3ループを含む。このループ、特にα3は、異なるタンパク質のPYD間で大きく異なり、同じタイプの他のPYDとの結合特異性を可能にする。 [ 5 ]
関数
PYDを含むタンパク質は、損傷関連分子パターン（DAMP）と病原体関連分子パターン（PAMP）を感知する細胞質パターン認識受容体（PRR）として機能する。[ 5 ]受容体タンパク質とアダプタータンパク質におけるPYD間の相同相互作用は、下流のインフラマソームの形成を誘発する。[ 4 ]
まず、受容体タンパク質（NLRやALRなど）が、その推定DAMPまたはPAMPリガンドによって活性化されます。これらの受容体は構造変化を起こし、PYDを露出させます。[ 8 ]一般的に、PYDとカスパーゼリクルートメントドメイン（CARD）の両方を含むアダプタータンパク質（ASC）がリクルートされ、受容体ドメインとPYD-PYD静電相互作用を形成します。より多くのASC-PYDが自発的に自己オリゴマー化し、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体を形成します。プロカスパーゼ1とカスパーゼ8は、誘導近接機構によって活性化されます。カスパーゼ活性は、ピロプトーシスと炎症性サイトカインの分泌を誘導するための複数の下流経路を制御します。 [ 4 ] [ 8 ]
種類
PYDを含むタンパク質の種類には、アダプター、CARDを含むアポトーシス関連スペックルタンパク質（ASC）、ピリンまたはピリンのみのタンパク質（POP）などの調節タンパク質、ピリンドメインを含むNOD様受容体（NLRP）などの受容体、AIM2様受容体（ALR）などがあります。[ 5 ] [ 8 ]
ASC
ASCは、アポトーシス、プロカスパーゼ1のリクルートと活性化、そしてNF-κB転写因子の活性化に関わるアダプタータンパク質です。ASCは、N末端のPYDとC末端のCARDという2つのドメインのみで構成されています。ASC間のPYD相互作用はオリゴマー化を促し、顕微鏡で観察できる斑点または「スペック」を形成します。[ 7 ] [ 9 ] CARDはプロカスパーゼ1をリクルートし、プロカスパーゼ1は近接誘導性自己切断を受けて活性カスパーゼ1を形成し、これがIL-1βとIL-18の成熟を引き起こします。[ 10 ]
NLRP
NOD様受容体は、リガンドが構造変化を引き起こすまで不活性な状態で存在する。NLRP1やNLRP2などの一部のNLRは、受容体がPAMPに結合し、その活性化、オリゴマー化、およびPYD-PYD ASCリクルートメントを引き起こすという単純なメカニズムを持つ。[ 7 ] [ 8 ]対照的に、NLRP3（別名クライオピリン）は、ピリンドメインを持つ最もよく研究されているNLRであり、いくつかの多様なアゴニストがある。その活性化の提案されている方法はより微妙で、直接的なリガンド-受容体相互作用ではなく中間エフェクターが関与している。組織損傷によるATPの流出によるCa2 +の増加、細胞ストレスによるミトコンドリアの活性酸素種の産生、リソソーム破裂による過剰なH +の放出はすべて、通常NLRP3を不活性化するさまざまな補因子を阻害することが提案されている。[ 8 ]
ALR
メラノーマ2様受容体（AIM2様受容体）は、外来二本鎖DNAの認識として機能するが、ピリンドメインを持つ2つのALR、AIM2とIFI16はインフラマソームを組み立てる。AIM2は細胞質に存在し、IFI16は核と細胞質の間を移動し、核病原体センサーとして機能する。[ 11 ]細胞質PAMPおよびDAMPの認識に機能するNLRPとは異なり、ALRは主に核内で機能し、DNA階段に沿ってオリゴマーを形成する。[ 8 ]
POPs
ピリンのみを含むタンパク質は、PYDと1つ以上の他のドメインを含む他のPYD含有タンパク質とは異なります。異なるPOPは、それらが制御する特定のPYDと静電的および構造的に類似しています。[ 5 ] POPのほとんどは、それらが阻害するピリン含有タンパク質と同じ遺伝子の近くにコードされています。POP1とPOP2はエクソン重複によって生じたと仮定されています。[ 7 ]ほとんどのインフラマソームはPYD-PYD相互作用による凝集によって形成されるため、POPはPYDに結合して重合を阻害し、炎症反応を制御および/または解消します。[ 5 ]
| PYDドメイン含有タンパク質 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| タイプ | サブタイプ | 名前 | 刺激信号 | 関数 | 関連疾患 [5] |
| アダプタ | ASC | PAMPまたはDAMPのNLRPまたはALRへの結合[ 4 ] | アポトーシス、カスパーゼ活性化により「スペック」が形成される[2] | 該当なし | |
| パターン認識受容体（PRR） | ヌクレオチド結合性ロイシンリッチリピーティングとピリンドメインまたはNOD様受容体（NLRP） | NLRP1 | 細菌毒素、細胞内ATP枯渇、ムラミルジペプチド[ 4 ] | カスパーゼ1と、特異なカスパーゼ5のリクルートメントとASC複合体の組み立て | 関節炎、角化異常、クローン病、炎症亢進（1） |
| NLRP2 | 免疫抑制モノクローナル抗体抗CD3および抗CD28に対する下流サイトカイン阻害[ 8 ] | インフラマソームの組み立て | 該当なし | ||
| NLRP3 | 細胞外ATP、結晶構造および粒子構造（シリカ、ミョウバン、アスベスト、アミロイドβ）[ 4 ] | ROSと酸化還元シグナル伝達との関連性の可能性 [1] | クリオピリン関連周期症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、マックル・ウェルズ症候群 | ||
| NLRP4 | 細菌の細胞質フラジェリン（例：チフス菌） II型分泌系成分（例：大腸菌）[ 4 ] | I型インターフェロンシグナル伝達を調節する（5） | 腸炎、マクロファージ活性化症候群（MAS） | ||
| NLRP6 | 炎症誘発と腸内細菌叢の不均衡[ 4 ] | 腸管恒常性の維持[ 4 ] | 大腸炎、大腸炎誘発性腫瘍形成、非アルコール性脂肪性肝疾患[ 4 ] | ||
| NLRP7 | S. aureus、 L. monocytogenes、リソソーム障害、細菌性アシル化リポタンパク質[ 4 ] | 炎症誘発反応と抗炎症反応の両方[ 4 ] | NLRP7変異を持つヒト患者のリンパ球および単球におけるIL-1βおよびTNFαのダウンレギュレーション[ 4 ] | ||
| NLRP10 | S. フレクスネリ、C. アルビカンス[ 4 ] | ノドソームシグナル伝達 と相互作用する | マウスにおける自己免疫性脳脊髄炎に対するTF1およびTF7免疫応答の欠陥[ 4 ] | ||
| NLRP12 | ペスト菌[ 4 ] | 炎症性サイトカインの抑制因子[ 7 ] | ケモカイン応答の障害により樹状細胞の移動とリンパ排出に障害が生じる[ 4 ] | ||
| NLRP14 | インフラマソーム活性化やASC相互作用とは関連がない[ 4 ] | 捉えどころのない機能、結晶構造におけるユニークな二量体形成[ 7 ] | 該当なし | ||
| 200アミノ酸繰り返し構造を有する造血インターフェロン誘導核タンパク質（HIN-200） | AIM2 | 細胞質ウイルスdsDNAまたは細菌（例：パピローマウイルス、結核菌）[ 7 ] | DNA階段に沿ったインフラマソームの形成[ 4 ] | マウスにおけるF.tularensisおよびサイトメガロウイルスに対する感受性[ 4 ] | |
| IFI16 | 核と細胞質に潜伏するウイルスDNA [ 4 ] | 細胞質内のIFN-βとインフラマソーム活性化PRRを誘導する[ 4 ] | シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス[ 4 ] | ||
| 他の | ピリン | Rho-GTPase 不活化（すなわち、B. pertussis（百日咳毒素）、B. cenocepacia （院内肺炎）、C. botulinum（ボツリヌス症）、C. difficile（大腸炎）、H. somni（牛のTEME）、V. parahaeomolyticus（急性胃腸炎） 、Y . Pestis （ペスト）] | ASCを介したアポトーシスを制御する[ 7 ] | 家族性地中海熱（FMF）、メバロン酸キナーゼ欠損症（MKD）、高免疫グロブリンD症候群（HIDS）[ 7 ] | |
参考文献
- ^ Bank, RCSB Protein Data. 「RCSB PDB - 2KM6: NLRP7ピリンドメインのNMR構造」 . www.rcsb.org . 2021年12月11日閲覧。
- ^ a b「補足情報4：UCSFキメラ」。doi ：10.7717/peerj.4593/supp- 4 。
{{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です - ^ Bank, RCSB Protein Data. 「RCSB PDB-6MB2: AIM2のPYDフィラメントのクライオ電子顕微鏡構造」 www.rcsb.org . 2021年12月11日閲覧。
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I (2019). 「健康と疾患におけるピリンインフラマソーム」 . Frontiers in Immunology . 10 : 1745. doi : 10.3389 / fimmu.2019.01745 . PMC 6698799. PMID 31456795 .
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- ^ a b c d e f g Ratsimandresy RA, Dorfleutner A, Stehlik C (2013年12月). 「PYRINドメイン含有パターン認識受容体の最新情報：免疫から病理へ」. Frontiers in Immunology . 4 : 440. doi : 10.3389/fimmu.2013.00440 . PMC 3856626. PMID 24367371 .
- ^ Vajjhala PR, Kaiser S, Smith SJ, Ong QR, Soh SL, Stacey KJ, Hill JM (2014年8月). 「ピリンおよびASCピリンドメインの多面的な結合様式の同定は、ピリンインフラマソームの組み立てに関する知見をもたらす」 . The Journal of Biological Chemistry . 289 (34): 23504– 23519. doi : 10.1074/jbc.M114.553305 . PMC 4156052. PMID 25006247 .
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- ^ Lu A, Li Y, Yin Q, Ruan J, Yu X, Egelman E, Wu H (2015-06-23). 「AIM2のPYDフィラメントのクライオ電子顕微鏡構造から明らかになったPYDアセンブリの可塑性」 . Cell Discovery . 1 (1): 15013–. doi : 10.1038 / celldisc.2015.13 . PMC 4646227. PMID 26583071 .
