ROS1

ROS1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名ROS1、MCF3、ROS、c-ros-1、ROSプロトオンコゲン1、受容体チロシンキナーゼ
外部IDOMIM : 165020 ; MGI : 97999 ; HomoloGene : 2207 ; GeneCards : ROS1 ; OMA : ROS1 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
エントレズ

6098

19886

アンサンブル

ENSG00000047936

ENSMUSG00000019893

ユニプロット

P08922

Q78DX7

RefSeq (mRNA)

NM_002944 NM_001378891 NM_001378902

NM_011282

RefSeq（タンパク質）

NP_002935 NP_001365820 NP_001365831

NP_035412

場所 (UCSC)6番目のデータ: 117.29～117.43 MB10番目のデータ: 51.92～52.07 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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原癌遺伝子チロシンプロテインキナーゼROSは、ヒトではROS1遺伝子によってコードされる酵素です。[ 5 ] [ 6 ]

このプロトオンコゲンは、様々な腫瘍細胞株で高発現しており、チロシンキナーゼインスリン受容体遺伝子の7レスサブファミリーに属する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、チロシンキナーゼ活性を有するI型膜タンパク質である。このタンパク質は、増殖因子受容体または分化因子受容体として機能する可能性がある。[ 6 ]

構造

原癌遺伝子チロシンタンパク質キナーゼROS（ROS1）は、I型膜タンパク質であり、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーのメンバーです。構造的には、2,347アミノ酸残基からなる大きなタンパク質で、細胞膜に固定する単一の膜貫通ドメインを備えています。細胞外領域はリガンド結合を担い、細胞内領域には基質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒するチロシンキナーゼドメインが含まれています。ROS1は典型的なRTK構造を示し、細胞外リガンド結合ドメイン、単一のαヘリカル膜貫通セグメント、およびキナーゼ活性に必要な高度に保存されたATP結合部位と活性部位を含む細胞質ドメインで構成されています。細胞質セグメントには、下流のシグナル伝達相互作用に重要な領域も含まれています。[ 7 ]

機能

原癌遺伝子チロシンタンパク質キナーゼROS（ROS1）は、進化的に保存されており、臓器発達における上皮細胞の分化に関与する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）です。ヒトにおける正確な生理学的役割はまだ完全には解明されていませんが、正常な細胞シグナル伝達と発達過程において機能していることが示唆されています。 [ 7 ]

ROS1はリガンド結合（例えばNELL2による）により、いくつかの下流細胞シグナル伝達経路を活性化し、上皮細胞の分化、細胞増殖、生存に寄与する。[ 8 ]

臨床的意義

がんにおける役割

ROS1陽性肺腺癌を示す顕微鏡写真。ROS1免疫染色

ROS1 は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK) タンパク質と構造的に類似した受容体チロシンキナーゼ(遺伝子ROS1によってコードされる) であり、 c-rosがん遺伝子によってコードされ、1986 年に初めて特定されました。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] ROS1タンパク質 の正常な発達における正確な役割や、その正常な生理的リガンドは定義されていません。[ 10 ]ただし、肺がんやその他のがんにおいてROS1に関連する遺伝子再構成イベントが報告されており、このような腫瘍は小分子チロシンキナーゼ阻害剤に対して顕著に反応することが判明しているため、がんの治療標的としてROS1再構成を特定することへの関心が高まっています。[ 9 ] [ 13 ] 2016年に、低分子チロシンキナーゼ阻害剤であるクリゾチニブが、腫瘍がROS1陽性である転移性非小細胞肺癌患者の治療薬として承認されました。[ 9 ]

ROS1遺伝子に関わる遺伝子再構成は、神経膠芽腫の腫瘍および細胞株で初めて検出された。[ 14 ] [ 15 ] 2007年に、肺腺癌患者由来の細胞株でROS1再構成が確認された。[ 16 ] その発見以来、複数の研究で肺癌における発生率が約1%であることが示され、発癌性が実証され、クリゾチニブまたは他のROS1チロシンキナーゼ阻害剤によるROS1遺伝子融合を有する腫瘍細胞の阻害が試験管内で有効であることが示された。[ 17 ] [ 18 ] [ 10 ]臨床データは、 ROS1遺伝子融合 を有する肺癌患者におけるクリゾチニブの使用を支持している。 [ 19 ] [ 20 ]前臨床および臨床研究では、 ROS1 +肺癌における薬剤耐性の複数の潜在的なメカニズムが示唆されており、ROS1のキナーゼドメイン変異とRASおよびEGFRを介したバイパスシグナル伝達が含まれています。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] ROS1遺伝子融合 の前臨床および臨床研究のほとんどは 肺癌で行われてきましたが、ROS1融合は卵巣癌、肉腫、胆管癌など、他の多くの腫瘍組織学的所見でも検出されています。[ 24 ]クリゾチニブまたは他のROS1阻害剤は、クリゾチニブに劇的な反応を示したROS1融合を有する炎症性筋線維芽細胞腫瘍 の患者によって実証されているように、肺癌以外の腫瘍組織学的所見にも有効である可能性があります。[ 25 ]

融合の有病率

非小細胞肺癌（NSCLC）患者のうち、約2%がROS1遺伝子再構成陽性であり、これらの再構成はALK再構成とは相互に排他的である。[ 18 ] ROS1融合遺伝子陽性患者は若年層に多く、年齢中央値は49.8歳で、非喫煙者であり、腺癌と診断されている。アジア系民族やステージIV疾患の患者の割合が高い。[ 18 ] ROS1再構成はALK再構成 NSCLC の約半分の頻度であると推定されている。ALK再構成と同様に、ROS1再構成 NSCLC は発症年齢が若年層であり、非喫煙歴である。[ 18 ]この患者群では、小分子 ALK、ROS1、および cMET 阻害剤であるクリゾチニブの有益性も示された。

ROS1の発現はNSCLC患者の約2％で確認され、その発現はROS1遺伝子融合を持つ患者に限られていた。 [ 13 ] 447のNSCLCサンプルを対象とした別の解析でも同様の所見が報告されており、そのうち1.2％がROS1再構成陽性であることが判明した。この研究では、 ROS1陽性腫瘍におけるALK/ ROS1 /cMET阻害剤クリゾチニブの活性も確認された。[ 10 ]異なる癌におけるキナーゼ融合の評価において、 ROS1融合は腺癌の約2％と神経膠芽腫サンプルの1％でも確認された。[ 26 ]

表1：NSCLCおよびその他の癌で観察されるROS1再構成のサンプル。 すべてのキナーゼ融合はROS1のチロシンキナーゼドメインを保持している。リストは網羅的なものではない。（Stumpfova 2012より改変）。

がんの種類 ROS1融合遺伝子
非小細胞肺がん FIG - ROS1*; SLC34A2 - ROS1*; CD74 - ROS1*; SDC - ROS1*; EZR - ROS1; LRIG3 - ROS1; TPM3 - ROS1
胃 SLC34A2 - ROS1*
結腸直腸 SLC34A2 - ROS1*
スピッツ様黒色腫 TPM3 - ROS1
胆管肉腫 図 - ROS1*
神経膠芽腫 図 - ROS1*
卵巣 図 - ROS1*
血管肉腫 CEP85L-ROS1

* 複数の変異アイソフォームが観察された

CD74 ; 分化クラスター74、長短アイソフォーム; EZR; エズリン; FIG;神経膠芽腫に融合; SDC4; LRIG3; ロイシンリッチリピートおよび免疫グロブリン様ドメイン3; SDC; シンデカン4; SLC34A2; 溶質輸送体ファミリー34（リン酸ナトリウム）、メンバー2; TPM3; トロポミオシン3

薬剤ターゲットとして

いくつかの薬剤が癌におけるROS1融合を標的としていますが、その成功率はさまざまです。現在までに試験された薬剤のほとんどは、ROS1陽性の非小細胞肺癌（NSCLC）に対してのみ試験されています。[ 27 ]しかし、一部の臨床試験（エントレクチニブ、DS-6051b、TPX-0005などの臨床試験）では、あらゆる種類の固形腫瘍におけるROS1癌患者を受け入れています。

  • クリゾチニブは、多くの国で転移性ROS1陽性NSCLCの治療薬として承認されています。臨床試験では、クリゾチニブはROS1陽性NSCLC患者の70～80%に有効であることが示されましたが、脳への効果は認められませんでした。一部の患者では、効果が何年も持続します。[ 28 ]クリゾチニブは、臨床試験を通じてNSCLC以外の固形腫瘍の患者にも利用可能です。[ 29 ] [ 30 ]
  • エントレクチニブ（RXDX-101）は、イグニタ社が開発した選択的チロシンキナーゼ阻害剤であり、低ナノモル濃度において、3つのTrkタンパク質（それぞれ3つのNTRK遺伝子によってコードされている）すべて、ならびにROS1およびALK受容体チロシンキナーゼに対して特異性を有しています。ROS1 / NTRK / ALK遺伝子再構成 を有する患者を対象に、本剤の有効性を検証するため、STARTRK-2と呼ばれるオープンラベル多施設共同国際共同第2相臨床試験が2015年に開始されました。[ 31 ]
  • ロルラチニブ（別名PF-06463922）は、現在進行中の第2相臨床試験において、一部のROS1陽性NSCLC患者に有効であることが示され、体だけでなく脳内のがんも治療します。ロルラチニブは、クリゾチニブによる治療中に発現する特定の耐性変異を克服する可能性があります。[ 32 ]
  • セリチニブは、プラチナ製剤ベースの化学療法を受けたROS1陽性NSCLC患者において、脳への治療効果を含む臨床効果を示しています。前臨床試験では、セリチニブはROS1 G2032Rを含むほとんどのROS1耐性変異を克服できませんでした。一部の患者では、クリゾチニブよりも重篤な副作用が認められます。セリチニブは、ALK陽性転移性非小細胞肺がんの一次治療薬として米国FDAの承認を受けています。[ 33 ] [ 34 ]
  • TPX-0005の前臨床データは、ROS1+癌の強力な阻害剤であることを示唆している。[ 35 ] ALK、ROS1、またはNTRK1-3再構成を有する進行固形腫瘍患者を対象とした第I相臨床試験が2017年3月に開始された。[ 36 ]
  • DS-6051bの前臨床データは、ROS1陽性癌に対して有効性を示している。[ 32 ]現在臨床試験が進行中である。[ 37 ]
  • カボザンチニブの前臨床データは、初期研究においてROS1陽性癌におけるクリゾチニブ耐性を克服する可能性があることを示している。[ 38 ]しかし、必要な投与量が多いため、多くの患者にとって忍容性が困難である。カボザンチニブは、転移性甲状腺髄様癌（コメトリクとして）および腎細胞癌（カボメティクスとして）の治療薬として米国FDAの承認を受けている。

研究

非小細胞肺がん（NSCLC）におけるチロシンキナーゼ活性の大規模調査から、50種類以上の異なるチロシンキナーゼと2500種類以上の下流基質を同定し、候補となるがん遺伝子を同定することを目指しました。[ 16 ] NSCLC患者から採取した96の組織サンプルのうち、約30%で高レベルのリン酸化チロシン発現が認められました。さらに、41のNSCLC細胞株と150の患者サンプルを用いて、NSCLCにおける高度にリン酸化されているチロシンキナーゼを同定するための解析が行われました。[ 16 ]この解析で同定された上位20の受容体チロシンキナーゼのうち、15種類は細胞株と腫瘍の両方で同定され、その中にはALKとROS1の両方が含まれていました。[ 16 ]これらの初期の発見は、 NSCLCおよび他のがんにおける ROS1キナーゼ融合 のより広範な解析への道を開いたのです

ROS1ders

ROS1ders [ 39 ]は、ROS1陽性がん患者と介護者による世界的な共同研究組織であり、患者の転帰を改善し、あらゆる種類のROS1陽性がんの研究を加速させることを目指しています。これは、単一のがん遺伝子によって引き起こされるがんに焦点を当てた初の共同研究です。彼らのウェブサイトでは、ROS1陽性がんの標的治療、臨床試験、世界の専門家、そして新たな開発を追跡しています。[ 40 ]パートナーには、患者中心の非営利団体、ROS1陽性患者を治療する臨床医、ROS1研究者、製薬会社、バイオテクノロジー企業などが含まれます

参考文献

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さらに読む

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