シロリムス

シロリムス
臨床データ
販売名ラパムン、その他
その他の名称ラパマイシン、ABI-009
承認データ
妊娠カテゴリー
  • AU： C
投与経路経口、静脈内、局所
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
生物学的利用能14%（経口液剤）、高脂肪食では低下；18%（錠剤）、高脂肪食では上昇[ 8 ]
タンパク質結合92%
代謝肝臓
消失半減期57～63時間[ 9 ]
排泄主に糞便
識別子
  • (1 R ,9 S ,12 S ,15 R ,16 E ,18 R ,19 R ,21 R ,23 S , 24 E , 26 E ,28 E ,30 S ,32 S ,35 R ) -1,18-ジヒドロキシ-12-[(2 R )-1-((1 S ,3 R ,4 R )-4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル)-2-プロパニル]-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0 4,9 ]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
UNII
ケグ
チェビ
ChEMBL
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA情報カード100.107.147
化学的および物理的データ
化学式C 51 H 79 N O 13
モル質量914.187  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
水への溶解度0.0026 [ 10 ]
  • O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4
  • InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52- 23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(6) 3-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1 チェックはい
  • キー：QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N チェックはい
  （確認）

シロリムスはラパマイシンとしても知られ、ラパミューンなどのブランド名で販売されているマクロライド化合物で、冠動脈ステントのコーティング、臓器移植の拒絶反応の予防、リンパ脈管筋腫症と呼ばれるまれな肺疾患の治療、血管周囲類上皮肉細胞腫瘍（PEComa）の治療に使用されます。[ 1 ] [ 2 ] [ 11 ]ヒトにおいて免疫抑制作用を有し、特に腎移植の拒絶反応の予防に有用です。シロリムスは哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）キナーゼ阻害剤であり[ 2 ] 、 T細胞とB細胞のインターロイキン-2 （IL-2）に対する感受性を低下させ、それらの活性を阻害します。[ 12 ]

この化合物は、再狭窄を抑制するための心血管薬剤溶出ステント技術にも使用されます。

イースター島のラノ・カウ付近でシロリムスが発見されたことを記念するポルトガル語で書かれた銘板

これはストレプトマイセス・ヒグロスコピカスという細菌によって産生され、1972年にイースター島で発見されたストレプトマイセス・ヒグロスコピカスのサンプルから初めて単離された。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]この化合物はもともと、島の現地名であるラパ・ヌイにちなんでラパマイシンと命名された。[ 11 ]シロリムスは当初、抗真菌剤として開発された。しかし、 mTORを阻害する能力により強力な免疫抑制および抗増殖特性を有することが発見されたため、この用途は断念された。1999年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された。[ 16 ] Hyftor（シロリムスゲル）は、2023年5月に欧州連合で顔面血管線維腫の局所治療薬として承認された。[ 6 ]

医療用途

米国では、シロリムスはラパムネとして、臓器移植拒絶反応の予防[ 1 ]およびリンパ脈管筋腫症の治療[ 1 ]に適応があります。また、フィアロとして、タンパク質結合粒子の形で、局所進行性切除不能または転移性悪性血管周囲類上皮肉細胞腫瘍（PEComa）の成人の治療に適応があります。[ 2 ]

EUでは、シロリムスはラパムネという名称で、腎移植を受ける低～中等度の免疫リスクのある成人の臓器拒絶反応の予防に適応がある[ 4 ] [ 5 ]ほか、中等度の肺疾患または肺機能低下を伴う散発性リンパ脈管筋腫症の患者の治療にも適応がある[ 4 ] [ 5 ]ほか、ヒフトールという名称で、結節性硬化症複合体に伴う顔面血管線維腫の治療にも適応がある[ 6 ] [ 7 ] 。

移植拒絶反応の予防

カルシニューリン阻害剤に対するシロリムスの主な利点は、腎臓に対する毒性が低いことです。カルシニューリン阻害剤を長期にわたって使用している移植患者は、腎機能障害や腎不全を起こす傾向がありますが、シロリムスを代わりに使用することでこれを回避できます。カルシニューリン阻害剤を使用すると、移植腎でこの病気が再発する可能性が高いため、シロリムスは特に溶血性尿毒症症候群の腎移植患者に有利です。しかし、2008年10月7日、FDAはシロリムスの使用に関連する腎機能低下のリスクを警告するために、シロリムスの安全性ラベルの改訂を承認しました。[ 17 ] [ 18 ] 2009年にFDAは医療従事者に対し、ワイエス社が実施した臨床試験で、カルシニューリン阻害剤ベースの免疫抑制レジメンからシロリムスに切り替えた後、安定した肝移植患者の死亡率が上昇したことが示されたことを通知しました。[ 19 ] 2019年に米国で行われた約1万人の肺移植患者を対象としたコホート研究では、移植後1年目から免疫抑制療法としてミコフェノール酸モフェチル+タクロリムスの代わりにシロリムス+タクロリムスを使用することで、長期生存が有意に改善したことが実証されました。[ 20 ]

シロリムスは単独で、あるいはカルシニューリン阻害剤（タクロリムスなど）やミコフェノール酸モフェチル、あるいはその両方と併用して、ステロイドを使用しない免疫抑制療法を行うこともできます。シロリムスの副作用として、創傷治癒障害や血小板減少症が報告されているため、移植センターによっては、移植手術直後ではなく、数週間または数ヶ月経過してから投与する場合もあります。免疫抑制におけるシロリムスの最適な役割はまだ解明されておらず、現在も多くの臨床試験が進行中です。[ 12 ]

リンパ脈管筋腫症

2015年5月、FDAはシロリムスをリンパ脈管筋腫症（LAM）の治療薬として承認しました。LAMは、主に出産年齢の女性に発症するまれな進行性肺疾患です。これにより、シロリムスはこの疾患の治療薬として承認された最初の薬剤となりました。[ 21 ] LAMは、結節性硬化症複合体遺伝子（TSC2 ）の変異を持つ平滑筋様細胞による肺組織浸潤を伴います。TSC2遺伝子の機能喪失はmTORシグナル伝達経路を活性化し、リンパ管新生増殖因子の放出をもたらします。シロリムスはこの経路を阻害します。[ 1 ]

LAMに対するシロリムス治療の安全性と有効性は、 89人の患者を対象に12ヶ月間シロリムス治療群とプラセボ群を比較する臨床試験で調査されました。患者は治療終了後12ヶ月間観察されました。LAMに対するシロリムス治療で最も多く報告された副作用は、口内炎、唇の潰瘍、下痢、腹痛、吐き気、咽頭痛、ニキビ、胸痛、脚の腫れ、上気道感染症、頭痛、めまい、筋肉痛、コレステロール値の上昇でした。腎移植患者では、過敏症や腫れ（浮腫）などの重篤な副作用が観察されています。[ 21 ]

シロリムスはLAMの治療薬として検討されましたが、 LAMはまれな疾患であるため、希少疾病用医薬品の指定を受けました。[ 21 ]

18歳未満の人に対するシロリムスによるLAM治療の安全性は検証されていない。[ 1 ]

冠動脈ステントコーティング

シロリムスの抗増殖作用は、バルーン血管形成術後の冠動脈再狭窄を予防するために、冠動脈ステントとの併用にも用いられています。シロリムスはポリマーコーティングで製剤化されており、冠動脈介入後の治癒期間を通して徐放性を維持します。いくつかの大規模臨床試験では、シロリムス溶出ステントで治療された患者は、ベアメタルステントと比較して再狭窄率が低く、再手術回数が減少することが示されています。しかしながら、この種のステントは血管血栓症のリスクを高める可能性もあります。[ 22 ]

血管奇形

シロリムスは血管奇形の治療に使用されます。シロリムスによる治療は、血管奇形の痛みや膨満感を軽減し、凝固レベルを改善し、異常なリンパ管の成長を遅らせることができます。[ 23 ]シロリムスは血管奇形の治療のための比較的新しい治療法です。[ 24 ]近年、シロリムスは、PI3K/AKT経路からのシグナルを統合して適切な細胞の成長と増殖を調整できる哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）として、血管腫瘍と血管奇形の両方に対する新しい治療選択肢として浮上しています。したがって、シロリムスは抗増殖剤としてPI3K/AKT/mTOR経路の不適切な活性化によって引き起こされる組織過増殖障害を制御することにより、「増殖性」血管腫瘍に最適です。[ 25 ] [ 26 ]

血管線維腫

シロリムスは、結節性硬化症（TSC）に伴う血管線維腫の局所治療薬として使用されてきました。顔面血管線維腫はTSC患者の80%に発生し、外観を著しく損ないます。顔面血管線維腫に対するシロリムスの局所治療に関する英語の医学出版物のレトロスペクティブレビューでは、この薬剤使用後の良好な患者転帰を示した16件の個別の研究が見つかりました。報告には合計84人の患者が含まれており、特に治療が病気の早期段階で開始された場合、被験者の94%で改善が見られました。シロリムス治療は、0.003～1%の濃度の範囲で、いくつかの異なる製剤（軟膏、ゲル、溶液、クリーム）で適用されました。報告された副作用には、口囲皮膚炎1例、頭蓋内炎1例、および刺激4例が含まれていました。[ 27 ]

2022年4月、シロリムスは血管線維腫の治療薬としてFDAの承認を受けた。[ 28 ] [ 29 ]

副作用

腎移植患者の臓器拒絶反応予防の臨床試験においてシロリムスで観察された最も一般的な副作用（発生率30%以上、治療中止率5%）は、末梢浮腫、高コレステロール血症、腹痛、頭痛、吐き気、下痢、疼痛、便秘、高トリグリセリド血症、高血圧、クレアチニン上昇、発熱、尿路感染症、貧血、関節痛、血小板減少症などである。[ 1 ]

リンパ脈管筋腫症の治療を目的とした臨床試験でシロリムスに認められた最も一般的な副作用（発生率20%以上、治療中止率11%）は、末梢浮腫、高コレステロール血症、腹痛、頭痛、吐き気、下痢、胸痛、口内炎、鼻咽頭炎、ニキビ、上気道感染症、めまい、筋肉痛である。[ 1 ]

腎移植後の臓器拒絶反応予防のためにシロリムスを服用した人の3～20％に以下の副作用が認められた：[ 1 ]

システム 副作用
全身敗血症、リンパ瘤、帯状疱疹感染症、単純ヘルペス感染症
心血管静脈血栓塞栓症（肺塞栓症および深部静脈血栓症）、心拍数の上昇
消化器口内炎
血液・リンパ系血栓性血小板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候群（TTP/HUS）、白血球減少症
代謝治癒異常、乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇、低カリウム血症、糖尿病
筋骨格骨壊死
呼吸器肺炎、鼻出血
皮膚メラノーマ、扁平上皮がん、基底細胞がん
泌尿生殖器腎盂腎炎、卵巣嚢腫、月経障害（無月経および過月経）

糖尿病のような症状

シロリムスによるmTORC1阻害は薬剤の効果を媒介するように見えるが、mTORC2も阻害し、糖尿病様症状を引き起こす。[ 30 ]これには耐糖能の低下やインスリン不応性などが含まれる。[ 30 ]シロリムスによる治療は、さらに2型糖尿病のリスクを高める可能性がある。[ 31 ]マウスを用いた研究では、これらの症状は、代替投与レジメンやエベロリムスやテムシロリムスなどの類似体の使用によって回避できることが示されている。[ 32 ]

肺毒性

肺毒性、つまり肺への毒性は、シロリムス療法に伴う重篤な合併症です。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]特に肺移植の場合に顕著です。[ 40 ]シロリムスや他のマクロライド系mTOR阻害剤によって引き起こされる間質性肺炎のメカニズムは不明であり、mTOR経路とは無関係である可能性があります。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]間質性肺炎は用量依存性ではありませんが、基礎に肺疾患のある患者でより多く見られます。[ 33 ] [ 44 ]

免疫システムの効率の低下

移植におけるシロリムスの使用については、感染リスクの増加により死亡率が上昇する可能性があるという警告が出されている。[ 1 ]

がんリスク

シロリムスは、日光や紫外線への曝露による皮膚がんの発症リスク、およびリンパ腫の発症リスクを高める可能性があります。[ 1 ]研究では、シロリムス投与時の皮膚がんリスクは、アザチオプリンやカルシニューリン阻害剤などの他の免疫抑制剤投与時よりも低く、プラセボ投与時よりも低かったことが示されています。[ 1 ] [ 45 ]

創傷治癒の障害

シロリムスを服用している人は、特にBMIが30kg/m²を超える場合（肥満と分類される）、創傷治癒の障害または遅延を経験するリスクが高くなります。 [ 1 ]

相互作用

シロリムスはCYP3A4酵素によって代謝され、 P糖タンパク質（P-gp）排出ポンプの基質である。そのため、いずれかのタンパク質の阻害剤は血漿中のシロリムス濃度を上昇させる可能性があるが、CYP3A4およびP-gpの誘導剤は血漿中のシロリムス濃度を低下させる可能性がある。[ 1 ]

薬理学

薬力学

類似した名前を持つタクロリムスとは異なり、シロリムスはカルシニューリン阻害剤ではありませんが、免疫系に対して同様の抑制効果を有します。シロリムスは、mTOR（哺乳類ラパマイシン標的分子、ラパマイシンはシロリムスの別名）への作用を介して、IL-2およびその他のサイトカイン受容体依存性シグナル伝達機構を阻害し、それによってT細胞とB細胞の活性化を阻害します。シクロスポリンとタクロリムスは、カルシニューリンを阻害することにより、IL-2の分泌を阻害します。[ 12 ]

シロリムスの作用機序は、タクロリムスと同様に細胞質タンパク質FK結合タンパク質12（FKBP12）に結合することである。カルシニューリン（PP2B）を阻害するタクロリムス-FKBP12複合体とは異なり、シロリムス-FKBP12複合体はmTOR複合体1（mTORC1）に直接結合することでmTOR経路を阻害する。[ 12 ]

mTORは、FRAP（FKBP-ラパマイシン関連タンパク質）、RAFT（ラパマイシンおよびFKBP標的）、RAPT1、またはSEPとも呼ばれてきました。以前のFRAPおよびRAFTという名称は、シロリムスがまずFKBP12に結合する必要があり、FKBP12-シロリムス複合体のみがmTORに結合できるという事実を反映して名付けられました。しかし、mTORは、シロリムス耐性変異株であるサッカロミセス・セレビシエの遺伝学的・分子生物学的研究によって初めて発見され、シロリムスの標的としてFKBP12、Tor1、およびTor2が特定され、FKBP12-シロリムス複合体がTor1およびTor2に結合して阻害するという確固たる根拠が示されたため、現在ではmTORという名称が広く受け入れられています。[ 46 ] [ 12 ]

薬物動態学

シロリムスはCYP3A4酵素によって代謝され、 P糖タンパク質（P-gp）排出ポンプの基質である。[ 1 ]シロリムスは線形薬物動態を有する。[ 47 ] N=6およびN=36人の被験者を対象とした研究では、最高濃度は1.3時間±0.5時間で得られ、末端消失は遅く、半減期は約60時間±10時間であった。[ 48 ] [ 47 ]シロリムスは、主にCYP3A4酵素によって代謝されるシクロスポリンの濃度に影響を与えなかった。[ 47 ]

シロリムスのバイオアベイラビリティは低く、腸から血流へのシロリムスの吸収は患者間で大きく異なり、同じ用量で他の患者よりも最大 8 倍多く曝露される患者もいます。そのため、患者の状態に対して適切な用量が投与されるように、薬物濃度が測定されます。[ 12 ]これは、次の投与前に血液サンプルを採取してトラフ濃度を算出することで決定されます。しかし、シロリムス (SRL) とタクロリムス (TAC) の両方において、トラフ濃度と薬物曝露 (濃度時間曲線下面積として知られています) の間には良好な相関関係が認められているため (SRL: r2 = 0.83、TAC: r2 = 0.82)、薬物動態(PK) プロファイルを知るには 1 つのレベルのみを測定すれば十分です。SRL と TAC の PK プロファイルは同時投与によって変化しません。 TACの用量補正薬物曝露はSRLと相関している（r2 = 0.8）ため、患者は両方のバイオアベイラビリティーが同様である。[ 49 ]

化学

シロリムスは天然物であり、大環状ラクトンである。[ 9 ]

生合成

ラパマイシンコアの生合成は、I型ポリケチド合成酵素（PKS）と非リボソームペプチド合成酵素（NRPS）の連携により行われる。ラパマイシン直鎖ポリケチドの生合成を担うドメインは、RapA、RapB、RapCの3つの多酵素に分かれており、合計14のモジュールから構成されている（図1）。3つの多酵素は、ポリケチド鎖伸長の最初の4つのモジュールがRapAに、続く6つのモジュールがさらに伸長しRapBに、そして直鎖ポリケチドの生合成を完了する最後の4つのモジュールがRapCに分かれている。[ 50 ]次に、直鎖ポリケチドはNRPSであるRapPによって修飾され、ポリケチドの末端にL-ピペコレートが付加されて分子が環化され、非結合生成物であるプレラパマイシンが生成される。[ 51 ]

図1: ラパマイシンPKSと生合成中間体のドメイン構成
図2：プレラパマイシン、 PKSとNRPSの非結合産物
図3: 結合していないプレラパマイシンをラパマイシンに変換する「調整」ステップのシーケンス
図4：リジンシクロデアミナーゼによるL-リジンからL-ピペコリン酸への変換の提案メカニズム

コアとなる大環状分子であるプレラパマイシン（図2）は、さらに5つの酵素によって修飾され（図3）、最終生成物であるラパマイシンへと変換される。まず、コアとなる大環状分子はSAM依存性O-メチルトランスフェラーゼ（MTase）であるRapIによって修飾され、C39位がO-メチル化される。次に、シトクロムP-450モノオキシゲナーゼ（P-450）であるRapJによってC9位にカルボニル基が導入される。続いて、別のMTaseであるRapMによってC16位がO-メチル化される。最後に、別のP-450であるRapNによってC27位にヒドロキシル基が導入され、その後すぐに別のMTaseであるRap QによってC27位がO-メチル化され、ラパマイシンが生成される。[ 52 ]

ラパマイシン合成を担う生合成遺伝子が同定された。予想通り、rapA、rapB、rapCと名付けられた３つの極めて大きなオープンリーディングフレーム（ORF）が、それぞれ３つの極めて大きく複雑な多酵素、 RapA、 RapB、 RapC をコードしている。[ 50 ] rapL遺伝子はNAD+依存性リジンシクロアミダーゼをコードすることが確認されており、この酵素は L-リジンをL-ピペコリン酸（図 4）に変換し、ポリケチドの末端に組み込む。[ 53 ] [ 54 ] PKS 遺伝子の間に埋め込まれ、rapCと翻訳的に結合しているrapP遺伝子は、 L-ピペコリン酸の組み込み、連鎖停止、およびプレラパマイシンの環化に関与する NPRS という追加の酵素をコードしている。さらに、rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapQ遺伝子は、ラパマイシンを生成するためにマクロ環状コアを修飾する調整酵素をコードすることが同定されている（図3）。最後に、rapGおよびrapHは、ラパマイシンPKS遺伝子発現の制御を介してラパマイシンの調製において正の調節的役割を果たす酵素をコードすることが同定されている。[ 55 ]この31員環マクロ環状化合物の生合成は、シキミ酸経路 に由来するスターターユニットである4,5-ジヒドロキソシクロヘキサ-1-エン-カルボン酸でローディングドメインがプライミングされることで始まる。[ 50 ]開始ユニットのシクロヘキサン環はモジュール1への転移中に還元されることに注意する。開始ユニットはその後、アシルキャリアタンパク質（ACP）に結合したマロニル基質またはメチルマロニル基質との一連のクライゼン縮合によって修飾され、ポリケチドをそれぞれ2つの炭素原子ずつ伸長させる。各連続縮合の後、成長中のポリケチドは、還元および脱水を行うために存在する酵素ドメインに応じてさらに修飾される。これにより、ラパマイシンに観察される多様な機能性がもたらされる（図1）。直鎖ポリケチドが完成すると、リジンシクロアミダーゼによってL-リジンから合成されたL-ピペコリン酸が、NRPSによってポリケチドの末端に付加される。次に、NSPSによってポリケチドが環化され、酵素を含まない最初の生成物であるプレラパマイシンが得られる。その後、一連のポストPKS酵素によって、MTaseによるメチル化とP-450による酸化を経て、大環状コアがカスタマイズされ、ラパマイシンが得られる。

社会と文化

2023年2月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会は、血管線維腫の治療を目的とした医薬品Hyftorの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択しました。[ 56 ]この医薬品の申請者はPlusultra pharma GmbHです。[ 56 ] Hyftorは2023年5月に欧州連合で医療用として承認されました。[ 7 ]

シロリムスは、ラパムネ溶液として1999年に米国で医療用に承認されました。[ 16 ]また、ラパムネ錠としては2000年8月に承認されました。 [ 57 ]

シロリムスは、Fyarroとして、2021年11月に米国で医療用として承認されました。[ 58 ] [ 59 ]

シロリムスは、Hyftorとして2022年3月に米国で医療用として承認されました。[ 28 ]

研究

がん

シロリムスの抗増殖作用は、がん治療に役立つ可能性があります。適切な用量を投与すると、シロリムスは腫瘍標的に対する免疫応答を増強し[ 60 ]、臨床試験では腫瘍の退縮を促進することが示されています[ 61 ] 。シロリムスは、一部の移植患者においてがんリスクを低下させるようです[ 62 ]

シロリムスは、腎移植患者における皮膚カポジ肉腫の進行を阻害することが示されています。 [ 63 ]テムシロリムス（CCI-779）やエベロリムス（RAD001）などの他のmTOR阻害剤は、多形性膠芽腫やマントル細胞リンパ腫などの癌に対する使用が試験されています。しかし、これらの薬剤は、対照薬と比較して、癌患者における致死的な有害事象の発生率が高いことが示されています。[ 64 ]

ドキソルビシンとシロリムスの併用療法は、マウスにおいてAkt陽性リンパ腫を寛解に導くことが示されています。Aktシグナル伝達はAkt陽性リンパ腫における細胞生存を促進し、ドキソルビシンやシクロホスファミドなどの化学療法薬の細胞毒性効果を阻害する働きがあります。シロリムスはAktシグナル伝達を阻害し、細胞は化学療法に対する抵抗性を失います。Bcl -2陽性リンパ腫はシロリムスに対して完全に抵抗性を示しましたが、eIF4E発現リンパ腫はシロリムスに対して感受性を示しませんでした。[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]

結節性硬化症複合体

シロリムスは、脳、心臓、腎臓、皮膚、その他の臓器に良性腫瘍が増殖しやすくなる先天性疾患である結節性硬化症複合体（TSC）の治療にも有望性を示しています。いくつかの研究で、mTOR阻害剤がTSC腫瘍、特に小児の脳室下巨細胞性星細胞腫と成人の血管筋脂肪腫の寛解に決定的な関連を示した後、多くの米国の医師がシロリムス（ワイエス社のラパミューン）とエベロリムス（ノバルティス社のRAD001）をTSC患者に適応外処方し始めました。米国では、TSCの小児と成人の両方を対象に、両方のラパマイシン類似体を用いた多数の臨床試験が進行中です。[ 70 ]

寿命への影響

mTOR、特にmTORC1は、2003年に線虫の研究で老化に重要であることが初めて示されました。シロリムスは、線虫、酵母、ハエにおいて老化を抑制し、遅らせることが示され、その後、様々な老化疾患のマウスモデルの状態を改善することが示されました。 [ 71 ] [ 72 ]シロリムスは、2009年にNIHの研究者によって発表された研究で、野生型マウスの寿命を延ばすことが初めて示されました。これらの研究は、多くの異なる遺伝的背景を持つマウスで再現されています。[ 72 ] 2020年に発表された研究では、晩年のシロリムス投与スケジュールが性別特異的にマウスの寿命を延ばすことがわかりました。ラパマイシンへの曝露を制限した場合、オスの寿命は延びましたが、メスの寿命は延びませんでした。これは、シロリムスに対する反応における性差の証拠を示しています[ 73 ] [ 74 ]この結果は、mTORC1シグナル伝達に障害のある遺伝子改変マウスは寿命が延びるという発見によってさらに裏付けられている。[ 72 ]

シロリムスは長寿を促進する薬として広く使用される可能性があり、加齢に伴う認知機能や身体の健康の低下を防ぐ能力を示す証拠がある。2014年にノバルティスの研究者らは、関連化合物であるエベロリムスが断続的な投与で高齢患者の免疫反応を高めることを示した。[ 75 ]これにより、アンチエイジングコミュニティの多くの人々がこの化合物を自ら実験することになった。[ 76 ]しかし、シロリムスの異なる生化学的特性のため、投与量はエベロリムスとは大きく異なる可能性がある。最終的に、シロリムスの既知の副作用と最適投与量に関する不十分な証拠により、2016年にシロリムスがこの目的で広く処方されるまでにはさらなる研究が必要であると結論付けられた。[ 72 ] [ 77 ]シロリムス（ラパマイシン）の寿命への影響に関する2つのヒト研究では、統計的に有意な利点は示されなかった。しかし、研究には限界があるため、人間に対するその可能性を完全に評価するにはさらなる研究が必要である。[ 78 ]

シロリムスは免疫系に複雑な影響を及ぼします。IL -12の上昇とIL-10の減少は免疫刺激反応を示唆する一方で、TNFとIL-6の減少は免疫抑制反応を示唆します。阻害の持続時間とmTORC1およびmTORC2の阻害の正確な程度は重要な役割を果たしますが、2015年の論文によると、まだ十分に解明されていませんでした。[ 79 ]

局所投与

研究者らは、局所製剤として塗布した場合、ラパマイシンは高齢患者のコラーゲンを再生し、老化の臨床徴候を逆転させることができることを示しました。[ 80 ]濃度は血管線維腫の治療に使用される濃度よりもはるかに低いです

SARS-CoV-2

ラパマイシンは、その免疫抑制作用により、 COVID-19の非常に重篤な症例で見られるサイトカインストームを予防または軽減できる可能性があるため、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2の治療薬として提案されています。[ 81 ]さらに、ラパマイシンによる細胞増殖の阻害は、ウイルスの複製を減少させる可能性があります。[ 81 ]

アテローム性動脈硬化症

ラパマイシンは、内皮細胞における酸化LDLコレステロールの分解を促進し、それによってアテローム性動脈硬化症のリスクを低下させます。[ 82 ]酸化LDLコレステロールはアテローム性動脈硬化症の主な原因です。[ 83 ]

ループス

2016年現在、細胞、動物、ヒトを対象とした研究では、mTOR活性化が全身性エリテマトーデスの根底にあるプロセスであり、ラパマイシンによるmTOR阻害が疾患修飾治療となる可能性があることが示唆されている。[ 84 ] 2016年現在、ラパマイシンはループス患者を対象とした小規模臨床試験でテストされている。[ 84 ]

リンパ管奇形（LM）

リンパ管奇形（リンパ管腫、または嚢胞性リンパ管腫）は、リンパ管の異常な増殖であり、通常は頭頸部周辺の小児に発症しますが、まれに舌に発症して巨舌症を引き起こすこともあります。リンパ管奇形は、妊娠細胞形成初期のリンパ管新生におけるPIK3CA変異によって引き起こされ、リンパ組織の奇形を引き起こします。治療は、多くの場合、切除、レーザー焼灼術、または硬化療法による患部組織の除去で構成されますが、再発率が高く、手術には合併症が生じる可能性があります。シロリムスは、リンパ管新生におけるmTOR経路を変化させることにより、症状を緩和し、奇形のサイズを縮小する効果的な治療法であることが示されています。適応外使用ではありますが、シロリムスは小嚢胞性リンパ管奇形と大嚢胞性リンパ管奇形の両方に効果的な治療法であることが示されています。しかし、リンパ管奇形に対する標的を絞った効果的な治療法を開発・創出するには、さらなる研究が必要です。[ 85 ]

移植片対宿主病

ラパマイシンは免疫抑制作用を有するため、造血幹細胞移植の合併症である移植片対宿主病（GVHD）の予防薬または治療薬として評価されてきました。臨床試験では対照的な結果が得られましたが[ 86 ] 、前臨床研究では、ラパマイシンが制御性T細胞の増殖を促進し、細胞傷害性T細胞を阻害し、エフェクターT細胞の分化を低下させることでGVHDを軽減できることが示されています[ 87 ] [ 88 ]

生物学研究への応用

ラパマイシンは、生物学研究において化学的に誘導された二量体形成の媒介物質として用いられている。[ 89 ]この用途では、ラパマイシンを2つの融合タンパク質を発現する細胞に添加する。融合タンパク質の1つはmTOR由来のラパマイシン結合FRBドメインを含み、もう1つはFKBPドメインを含む。それぞれの融合タンパク質には、ラパマイシンがFRBとFKBPの結合を誘導する際に近接する追加のドメインも含まれる。このように、ラパマイシンはタンパク質の局在と相互作用を制御および研究するために用いられる。

神経変性疾患

オートファジーの抑制はアルツハイマー病を含む様々な神経変性疾患の一因として指摘されているため、ラパマイシンはこれらの疾患の潜在的な治療薬として提案されているが、結果はそれがすべての症例に効果的ではない可能性があることを示唆している。[ 90 ]

獣医学での使用

多くの獣医学教育病院が、ラパマイシンが犬の寿命に及ぼす影響を調べる長期臨床研究に参加しています。[ 91 ]

ノースカロライナ州立大学獣医学部（HALT）が主導し、全米各地の多くの獣医病院で実施された臨床試験では、ラパマイシンが猫の肥大型心筋症の影響を逆転させることが明らかになった。[ 92 ]

2025年3月、米国食品医薬品局は、亜臨床的肥大型心筋症の猫の心室肥大の管理にシロリムス遅延放出錠（フェリシンCA1）の条件付き承認を発表しました。[ 93 ] [ 94 ]これは、肥大型心筋症の猫にあらゆる適応症で使用するために承認された最初の製品です。[ 94 ]心筋症は心筋の病気です。[ 94 ]猫の肥大型心筋症は、心臓の左心室の肥厚を引き起こします。[ 94 ]これは猫で最も一般的な心臓病であり、猫の最も一般的な死亡原因の1つです。[ 94 ]ほとんどの場合、原因は不明ですが、メインクーン、ラグドール、ペルシャなどの特定の品種では、肥大型心筋症が遺伝子変異と関連しています。[ 94 ]肥大型心筋症は進行性の病気です。[ 94 ]潜在期の猫は心臓壁が肥厚していますが、まだ病気の臨床症状は現れません。[ 94 ]猫は潜在期に何年も生きることもありますが、うっ血性心不全、動脈血栓塞栓症、突然死に進行することもあります。[ 94 ]

参照

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