トレチノイン

トレチノイン
臨床データ
発音発音ノートを参照
商号レチンA、アビタ、レノバなど
その他の名前アトラ
AHFS / Drugs.comモノグラフトピックモノグラフ
メドラインプラスa608032
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU： X（高リスク）/（経口）；D（局所） [ 1 ] [ 2 ]
投与経路局所、経口
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合> 95%
消失半減期0.5～2時間
識別子
  • (2 E ,4 E ,6 E ,8 E )-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエン酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.005.573
化学および物理データ
式C 20 H 28 O 2
モル質量300.442  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点180℃（356℉）
  • CC1=C(C(CCC1)(C)C)C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C
  • InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14+ チェックはい
  • Key:SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N dd><htt//60967409アーセン・ラミレス・クルスﺁ チェックはい
  （確認する）

トレチノインは、オールトランスレチノイン酸（ATRA）としても知られ、ニキビや急性前骨髄球性白血病の治療に使用される薬剤です。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]ニキビの場合、クリーム、ジェル、または軟膏として皮膚に塗布されます。[ 9 ]急性前骨髄球性白血病の場合、RARA-PML融合変異が存在する場合にのみ効果があり[ 10 ]、最大3か月間経口摂取します。[ 7 ]局所トレチノインは、光老化に対する最も広範に研究されているレチノイド療法でもあります。[ 11 ]

クリームとして使用した場合の一般的な副作用は皮膚に限られ、皮膚の発赤、皮剥け、日光過敏症などがある。[ 9 ]経口摂取した場合の副作用には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、息切れ、頭痛、しびれ、うつ病、皮膚の乾燥、かゆみ、脱毛、嘔吐、筋肉痛、視力変化などがある。[ 7 ]その他の重篤な副作用には、白血球数の増加や血栓などがある。[ 7 ]妊娠中の使用は、先天異常のリスクがあるため禁忌である。[ 7 ] [ 1 ]レチノイド系の薬剤である。[ 8 ]

トレチノインは1957年に特許を取得し、1962年に医療用として承認されました。[ 12 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 13 ]トレチノインはジェネリック医薬品として入手可能です。[ 14 ] 2023年には、米国で197番目に処方される薬となり、200万回以上の処方がありました。[ 15 ] [ 16 ]

医療用途

皮膚の使用

ニキビ

トレチノインは、炎症性および非炎症性両方のニキビ治療に最も一般的に使用されています[ 5 ]。複数の研究が、尋常性ニキビ治療における局所レチノイドの有効性を裏付けています。[ 17 ] [ 18 ]トレチノインは、他の局所ニキビ治療薬の浸透を高めるために併用されることがあります。[ 19 ]レチノイドは、活動性ニキビの治療に加えて、ニキビによって引き起こされる炎症後色素沈着の解消を促進します。[ 20 ]また、初期治療に良好な反応を示した人に対する維持療法としても有用であり、ニキビ治療のための抗生物質の長期使用を軽減します。[ 21 ]

光老化

光老化は、太陽光線への長期かつ反復的な曝露によって引き起こされる早期の皮膚老化です。光老化の特徴には、細かいシワや粗いシワ、皮膚の色素沈着の変化、弾力性の低下などがあります。ヒトの皮膚において、局所レチノイドはコラーゲン産生を促進し、表皮増殖を誘発し、ケラチノサイトおよびメラノサイトの異型を減少させます。局所トレチノインは、光老化に対する最も広範に研究されているレチノイド療法です。[ 22 ]局所トレチノインは、あらゆる肌タイプの軽度から重度の光老化に使用できます。改善が認められるまでには通常、数週間から数ヶ月の使用が必要です。研究は最長2年間までしか行われていませんが、無期限に継続することができます。低濃度またはより少ない頻度で塗布する長期維持療法は、継続使用の代替手段となる可能性があります。[ 23 ]

利用可能なフォーム

局所用トレチノインは、クリーム、ジェル、マイクロスフェアジェル、ローションなど、いくつかの製剤で入手可能です。[ 24 ]

トレチノインの化学的安定性は、光と酸化剤によって大きく影響を受けます。10%の過酸化ベンゾイルと混合して光にさらすと、顕著な分解が起こり、約2時間以内に化合物の50%以上が分解され、24時間以内に最大95%が分解されます。[ 25 ]

この不安定性に対処するため、代替製剤が開発されている。マイクロスフィアゲル製剤はマイクロスポンジ技術を利用してトレチノインを水性ゲルマトリックス内にカプセル化することで安定性を高め、有効成分の放出を制御する。[ 26 ] [ 27 ]マイクロスポンジトレチノインを過酸化ベンゾイルと光にさらすと、他の製剤と比較して安定性が向上し、4時間後には約1％、24時間後には約13％しか分解しない。[ 28 ] [ 27 ]安定化のためにマイクロスポンジを使用することに加えて、トレチノイン/過酸化ベンゾイルの特定のマイクロカプセル化製剤では、シリカベースのゾルゲル技術を利用して、トレチノインを損傷することなくこれらの成分を結合する。これらの非晶質シリカシェルは活性剤を物理的に分離して分解を防ぎ、両方のシステムが皮膚への送達を制御して保存期間と患者の忍容性を向上させる。[ 29 ]

白血病

トレチノインは、急性前骨髄球性白血病（APL）の患者において、変異（PML::RARα融合遺伝子を生じるt(15;17)転座）を有する場合の寛解導入に用いられる。維持療法には用いられない。 [ 4 ] [ 30 ] [ 31 ]

トレチノインは、APL以外の急性骨髄性白血病[ 32 ]やその他の形態の白血病の治療には効果がありません。前臨床研究および臨床データ解析では、レチノイン酸がT細胞性急性リンパ芽球性白血病の増殖を促進することが示唆されています 。[ 33 ]

副作用

皮膚科

外用トレチノインは皮膚にのみ使用し、目や粘膜組織には塗布しないでください。一般的な副作用には、皮膚の炎症、発赤、腫れ、水疱などがあります。[ 5 ]炎症が問題となる場合は、塗布頻度を1晩おきまたは3晩おきに減らすことを検討し、耐性が改善するにつれて塗布頻度を増やすことができます。よく見られる細か​​い皮膚の剥離は、タオルで優しく取り除くことができます。必要に応じて、非面皰性顔用保湿剤を塗布することもできます。顔を洗って乾かした後、少なくとも20分間レチノイドの塗布を遅らせることも効果的です。外用レチノイドは真の光感作薬ではありませんが、外用レチノイドを使用している人から日光に対する過敏症の症状が報告されています。これは角質層が薄くなることで紫外線に対するバリア機能が低下し、皮膚刺激による敏感さが増すためだと考えられています。[ 34 ]

急性前骨髄球性白血病

この薬の経口剤には、レチノイン酸症候群と白血球増多症のリスクに関する警告枠が付いています。[ 4 ]その他の重要な副作用には、血栓症のリスク、小児の良性頭蓋内圧亢進症、高脂質（高コレステロール血症および/または高トリグリセリド血症）、肝障害などがあります。[ 4 ]

この薬には多くの重大な副作用があり、倦怠感（66%）、震え（63%）、出血（60%）、感染症（58%）、末梢浮腫（52%）、疼痛（37%）、胸部不快感（32%）、浮腫（29%）、播種性血管内凝固症候群（26%）、体重増加（23%）、注射部位反応（17%）、食欲不振（17%）、体重減少（17%）、筋肉痛（14%）などが含まれています。[ 4 ]

呼吸器系の副作用は、通常、レチノイン酸症候群（分化症候群とも呼ばれる）を意味し、上気道障害（63％）、呼吸困難（60％）、呼吸不全（26％）、胸水（20％）、肺炎（14％）、ラ音（14％）、呼気性喘鳴（14％）などがあり、その他にも10％未満の多くの副作用があります。[ 4 ]薬を服用した人の約23％が耳痛または耳の詰まり感を報告しています。[ 4 ]消化器系の障害には、出血（34％）、腹痛（31％）、下痢（23％）、便秘（17％）、消化不良（14％）、腹部膨満（11％）があり、その他にも10％未満の多くの副作用があります。[ 4 ]

心血管系の副作用としては、不整脈（23%）、顔面紅潮（23%）、低血圧（14%）、高血圧（11%）、静脈炎（11%）、心不全（6%）などが挙げられ、患者の3%には心停止、心筋梗塞、心肥大、心雑音、虚血、脳卒中、心筋炎、心膜炎、肺高血圧症、二次性心筋症が認められた。[ 4 ]

神経系の副作用としては、めまい（20％）、知覚異常（17％）、不安（17％）、不眠（14％）、うつ病（14％）、混乱（11％）などがあり、その他にも10％未満の頻度で多くの副作用がみられます。[ 4 ]

尿路系における副作用としては、慢性腎臓病（11％）や、10％未満の頻度で発生するその他の副作用が挙げられる。[ 4 ]

作用機序

局所トレチノインの皮膚への影響

急性前骨髄球性白血病におけるトレチノインの使用は、RARA:PML融合がん遺伝子の分解を引き起こし、主要なドライバー遺伝子の喪失をもたらします。[ 35 ]この分解により芽球は成熟し、劇的な反応を示します。この反応は、トレチノインを分解するためにCYP26遺伝子が急速に活性化されるため、通常は短期間で終わります。RARA:PMLがん遺伝子は他のがん種には存在しないため、トレチノインやその他のレチノイドが数百もの異なる試験で効果を発揮しなかった理由が説明できます。[ 36 ]

ニキビ治療に使用されるトレチノイン（および他のレチノイド）は、角質細胞内の2つの核内受容体ファミリーであるレチノイン酸受容体（RAR）とレチノイドX受容体（RXR）に結合して作用するビタミンA誘導体です。[ 20 ]これらの作用は、毛包角化の正常化とケラチノサイトの凝集性の低下に寄与し、結果として毛包閉塞と微小面皰の形成が減少します。[ 37 ]レチノイド受容体複合体は、炎症に関与する重要な転写因子であるAP-1のコアクチベータータンパク質と競合します。[ 20 ]レチノイドはまた、ニキビの炎症反応に関与することが示されているToll様受容体（TLR）-2の発現をダウンレギュレーションします。[ 38 ]さらに、トレチノインとレチノイドは、他の局所ニキビ治療薬の浸透を高める可能性があります。[ 19 ]

トリグリセリドとコレステロールの上昇の背後にある生物学的メカニズムは、現在も調査中です。

合成

トレチノンの生合成経路

全トランス型レチノイン酸は、レチノール、レチニルエステル、またはβ-カロテンなどの食物因子から体内で生成されます。β-カロテンはまずβ-カロテン15-15'-モノオキシゲナーゼによってレチノールに分解され、続いてRDHおよびALDH酵素によって酸化されて全トランス型レチノイン酸（レチノイン酸参照）が生成されます。トレチノインは標準的な工業的手法を用いて合成されます。[ 39 ]

歴史

トレチノインは1957年に特許を取得し、1962年に臨床使用が承認されました。[ 12 ]ニキビ治療薬としての応用は、 1960年代にペンシルベニア大学のジェームズ・フルトンとアルバート・クリグマンによって共同開発されました。 [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]人間を対象に実施された最初のフェーズI試験は、ホルムズバーグ刑務所の受刑者に対して、非治療的試験を長期にわたって実施する体制の中で実施されました。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]ペンシルベニア大学はレチンAの特許を保有し、その後、さまざまな製薬会社にライセンス供与しました。[ 41 ]この化合物は1971年に米国食品医薬品局（FDA）からニキビ治療薬として承認されました。[ 42 ] [ 45 ]

急性前骨髄球性白血病の治療は、 1988年に上海瑞金病院の王振益医師によって臨床試験で初めて導入されました。[ 46 ]

1997年、FDAはレチンAマイクロという商品名で販売されているトレチノインマイクロスフェアゲルをニキビ治療薬として承認した。[ 26 ]

語源

トレチノインの名称の由来は不明であるが[ 47 ] [ 48 ]、複数の情報源（1つは確率論的、1つは確実性を強調[ 47 ] [ 49 ]）によると、おそらくtrans- + retinoic [acid] + -inに由来すると考えられており、トレチノインがレチノイン酸の全トランス異性体であることを考えると、この説は妥当である。イソトレチノインの名称は、同じ語根tretinoinに接頭辞iso-が付加されたものである。発音に関しては、以下のバリエーションがトレチノインとイソトレチノインの両方に等しく当てはまる。レチノイン酸は/ ˌ r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ k /と発音されることから、[ 48 ] [ 49 ] [ 47 ] [ 50 ] 、 / ˌ t r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ n /が一般的に聞かれる発音であることは当然である。辞書の転写には/ ˌ t r ɪ ˈ t ɪ n oʊ ɪ n / ( tri- TIN -oh-in ) [ 48 ] [ 47 ]や/ ˈ t r ɛ t ɪ n ɔɪ n /も含まれる。[ 49 ] [ 50 ]

研究

トレチノインは脱毛症の治療薬として研究されてきたが、[ 51 ]ミノキシジルが頭皮に浸透する能力を高める（酵素として作用し、ミノキシジル硫酸塩の生成を促進する）可能性もあるが、その証拠は弱く矛盾している。[ 52 ] [ 53 ]

参考文献

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