局所クリーム製剤
外用クリーム製剤は、皮膚の外用に使用される乳化半固形剤形です。ほとんどの外用クリーム製剤には、外用皮膚塗布用の媒体として、 20%を超える水および揮発性物質、および/または50%未満の炭化水素、ワックス、またはポリエチレングリコールが含まれています。 [ 1 ]外用クリーム製剤では、成分は油中水型（W/O）エマルジョンまたは水中油型（O/W）エマルジョンに溶解または分散されています。[ 2 ]外用クリーム製剤は、ゲルよりも油性物質の含有量が多く、軟膏よりも油性成分の含有量が少ないです。そのため、外用クリーム製剤の粘度はゲルと軟膏の中間になります。[ 1 ]外用クリーム製剤の薬理効果は、皮膚表面または皮膚内に限定されます。[ 3 ]外用クリーム製剤は、経細胞経路、細胞間経路、または経付属器経路によって皮膚に浸透します。 [ 4 ]外用クリーム製剤は、アトピー性皮膚炎（湿疹）、乾癬、皮膚感染症、ニキビ、イボなど、幅広い疾患や症状の治療に使用されます。[ 5 ] 外用クリーム製剤に含まれる賦形剤には、増粘剤、乳化剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤などがあります。[ 6 ] [ 7 ]外用クリーム製剤の製造に必要な手順には、賦形剤の溶解、相混合、有効成分の導入、および製品混合物の均質化などがあります。 [ 2 ] [ 1 ]
薬理学
人間の皮膚は外側から内側に向かって、角質層、表皮、真皮、そしてその下の皮下組織に分けられます。[ 8 ]
角質層
角質層は通常10～20μmの厚さで、細胞外脂質に囲まれた角質細胞で構成されています。角質層の親油性環境は、特定の高親油性分子のリザーバーとして機能します。角質層に含まれるケラチンは、特定の薬剤と高い親和性を示す可能性があります。これらの相互作用は、角質層における薬剤の蓄積と、皮膚疾患に対する局所的な薬剤作用に関与している可能性があります。[ 4 ]
生存可能な表皮
角質層の下には表皮（表皮）があります。表皮の厚さは通常50～100μmです。表皮には、免疫感受性細胞（ランゲルハンス細胞など）と代謝活性細胞（ケラチノサイト、メラノサイト、メルケル細胞など）が含まれています。メラノサイトはメラノーマの発症に関与しています。そのため、メラノーマ治療薬は表皮下部に投与する必要があります。
真皮
真皮は表皮に隣接しています。1～2mmの厚さの層で、コラーゲンと弾性繊維からなる細胞外マトリックス中に、主に線維芽細胞と免疫細胞（真皮樹状細胞、マクロファージ、T細胞、肥満細胞など）が存在します。 [ 5 ]これらの免疫細胞は、寄生虫感染、乾癬の誘発、腫瘍の進行、皮膚の炎症、血管新生、創傷治癒、組織リモデリング、皮膚感作、耐性獲得において重要な役割を果たしています。[ 9 ]したがって、真皮への薬剤の局所的な集積は、これらの局所的な皮膚疾患の予防と治療に不可欠です。
毛包は、表皮細胞が真皮深部に陥入した構造です。毛包経路は、粒子製剤や親水性高分子薬剤の局所送達において極めて重要です。毛包経路は、より深い浸透、より長い滞留時間、皮膚へのより速い到達、部位特異的な標的化などの利点をもたらします。[ 10 ]
皮下組織
これらの層の下には皮下組織があり、脂肪組織、筋膜、そしてより大きなリンパ管と血管で構成されています。関節疾患や筋肉疾患の治療では、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）などの局所投与薬が皮下組織、さらには皮下組織のより深部組織まで浸透します。 [ 11 ]薬剤は主に、意図しない副作用を防ぐため、全身循環に入ることなく、直接浸透によって下層の筋肉に送達されます。
局所薬剤投与経路
一般的に、皮膚への薬物投与には3つの経路が考えられます。1つ目は経細胞経路で、薬物は角質層の脂質マトリックスと死んだ角質細胞の両方を通過する必要があります。2つ目は細胞間経路で、薬物は角質細胞間の脂質ドメインのみを通過します。3つ目は経付属器経路で、薬物は毛包、皮脂腺、または汗腺によって輸送されます。[ 4 ]
皮膚への薬物送達の最も一般的な経路は細胞間経路であり、複数のステップを経る。[ 12 ]
賦形剤
賦形剤は最終製品の性能、製造性、安定性に大きな影響を与えます。そのため、外用クリームの処方設計においては、賦形剤の選択を慎重に検討する必要があります。
油性化合物
外用クリーム製剤において、油性化合物は有効成分の担体として作用します。また、皮膚浸透促進剤、粘稠度調整剤としても機能します。油性賦形剤は、クリームの粘度、薬物の溶解性、物理的安定性、薬物の放出性能、そして皮膚への輸送に影響を与える可能性があります。クリーム製剤に一般的に使用される油性化合物には、飽和および不飽和脂肪酸／脂肪酸エステル、炭化水素、ポリオールなどがあります。
増粘剤および乳化剤
外用クリーム製剤は油相と水相から構成されています。両相は混和しないため、増粘剤や乳化剤がない場合、外用クリーム製剤中の分子は液滴を形成します。各相内で液滴が急速に凝集すると、最終的には相分離が生じます。物理的安定性は、これらの物理的不安定性現象を緩和する能力によって決まります。
増粘剤はクリームの粘度を高め、分散液滴の流動性を低下させます。増粘剤は相分離を阻害し、クリームの物理的安定性を高めます。例えば、メチルセルロースとパラフィンを添加すると、それぞれ水中油型エマルジョンと油中水型エマルジョンにおける分散液滴の流動性が低下します。
乳化剤は二相間の界面張力を低下させ、相分離を遅らせます。イオン性界面活性剤は水中油型エマルジョンに使用され、非イオン性界面活性剤は水中油型と油中水型の両方の製剤に使用されます。[ 6 ]
防腐剤と酸化防止剤
外用クリーム製剤に使用される油脂は、大気中の酸素や微生物の作用によって酸化されやすい。酸化に対する安定性は、抗酸化剤の導入によって向上させることができる。抗酸化剤の選択と濃度は、薬局方情報に基づき、最終製品における有効性を試験することによってのみ決定することができる。抗酸化剤の有効性は、他の添加剤との適合性および油水分配係数に依存する。
微生物由来の酸化はエマルジョンの物理化学的特性に影響を与え、色や臭いの変化、油脂の加水分解、水相のpH変化、クリームの相分離などを引き起こします。水中油型クリームは微生物汚染を受けやすいため、微生物の増殖を防ぐために防腐剤が配合されます。外用クリーム製剤に適した防腐剤は、広範囲の殺菌活性、低いlogP、他の添加剤との適合性、安定性、そして幅広いpHおよび温度範囲での有効性を備えていなければなりません。
緩衝剤
緩衝剤は、潜在的なpH変化を緩衝することで、化学的安定性をもたらし、局所クリーム製剤の物理的適合性を確保します。緩衝剤は、製剤が治療適用部位に適切な量の薬剤を送達すること、微生物汚染がないこと、そして製造日から物理的に変化していないことを保証します。しかしながら、緩衝剤は物理的安定性への望ましくない影響を避けるために慎重に添加する必要があります。例えば、緩衝剤はレオロジー挙動に影響を及ぼす可能性があります。[ 14 ]
製造業
外用クリーム製剤の製造における最初のステップは、添加剤を可溶性の相に溶解することです。両相の初期混合温度は、液体が十分に混合し、油相が冷たい水によって早期に固化することを防ぐために、十分に高く設定する必要があります。水相は油相よりもわずかに高い温度に加温する必要があります。
第二段階は、分散相を連続相に、または連続相を分散相に添加することにより、水相と油相を混合することです。添加順序と添加速度が医薬品の品質に及ぼす影響は、プロセス開発中に評価する必要があります。
第三段階は、有効成分を混合物に導入することです。一部の有効成分は高温で溶解しますが、混合後の冷却段階で再結晶化します。再結晶化を防ぐため、有効成分は粉末導入システムまたはスラリー添加によって冷却されたクリーム基剤に搬送されます。有効成分は同時にクリーム基剤に混合されます。
最後のステップは均質化段階です。均一な賦形剤の分散と液滴サイズの縮小を確実にするために、撹拌機、機械式ミキサー、ローターステーター、ホモジナイザー、または超音波装置を使用することができます。均質化装置の重要な変数には、時間、温度、および機械的エネルギーが含まれます。一貫した品質の製品を製造するためには、これらの重要なパラメータを制御する必要があります。[ 2 ] [ 14 ]
医療用途
幅広い薬剤が外用クリーム製剤として入手可能です。そのため、外用クリーム製剤は多くの皮膚疾患の治療に使用されています。
| 薬物クラス | 薬物の例 | アプリケーション |
|---|---|---|
| グルココルチコイド | ヒドロコルチゾン | |
| レチノイド | トレチノイン、タザロテン、アダパレン | |
| ビタミンD類似体 | カルシポトリエン | 乾癬 |
| 抗菌剤 | アゼライン酸、エリスロマイシン、メトロニダゾール | ニキビと酒さ |
| ネオマイシン、ムピロシン、スルファジアジン銀 | 感染 | |
| 抗ウイルス剤 | アシクロビル、ドコサノール、ペンシクロビル |
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| 細胞傷害性、免疫抑制剤、 および免疫調節剤 | 5-フルオロウラシル | |
| イミキモド |
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| ピメクロリムス |
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| 標的免疫療法 | PDE4阻害剤、JAK阻害剤 |
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ジェルと軟膏との比較
クリームは、ジェルや軟膏とともに、局所適用を目的とした半固形の剤形です。[ 15 ]それぞれ外観、利点、欠点、用途が異なります。
| 意味 | 処方 | 外観と感触 | 利点 | デメリット | 応用分野 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| クリーム | 皮膚への外用に使用される乳化半固形剤形。クリームには、水が連続相である水中油型クリームと油が連続相である油中水型クリームの2種類がある[ 16 ]。 | 20%以上の水と揮発性物質、および/または50%未満の炭化水素、ワックス、またはポリエチレングリコールを中間体として含む[ 17 ] | 不透明で粘性があり、べたつかないものから軽くべたつくものまで様々です。肌に塗るとほとんど蒸発するか吸収される傾向があります。 |
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| ゲル | 溶液またはコロイド分散液に硬さを与えるゲル化剤を含む半固形剤形。皮膚への外用に使用される。ゲルには懸濁液粒子が含まれる場合がある。 | 通常、水性またはアルコール性の媒体と、デンプン、セルロース誘導体、カルボマー、ナサンガム、コロイド状シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、アルミニウムまたは亜鉛石鹸 などのゲル化剤が含まれています。 | 単相システムで、透明または半透明の外観を持ち、濃厚でべたつかず、肌に塗布すると冷感を与えます。 |
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| 軟膏 | 皮膚への外用に使用される 懸濁液または乳剤の半固形剤形 | 水分と揮発性物質が20％未満、中間体として炭化水素、ワックス、ポリエチレングリコールが50％以上含まれている[ 17 ] | 不透明または半透明、粘性、油性。皮膚に塗っても蒸発したり吸収されたりしない傾向がある[ 18 ] |
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参考文献
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