rpoB
DNA指向性RNAポリメラーゼサブユニットβ
識別子
生物大腸菌
シンボルrpoB
エントレズ948488
PDB3IYD
RefSeq（タンパク質）NP_418414.1
ユニプロットP0A8V2
その他のデータ
EC番号2.7.7.6
染色体ゲノム: 4.18 - 4.19 Mb
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

rpoB遺伝子は、細菌RNAポリメラーゼのβサブユニットと、相同なプラスチドコードRNAポリメラーゼ（PEP）をコードしています。大腸菌では1342個のアミノ酸をコードしており、細菌細胞内で2番目に大きいポリペプチドです。[ 1 ]リファマイシンファミリーの抗菌剤（リファンピシンなど）の標的となります。[ 2 ]リファマイシン耐性を付与するrpoB 遺伝子の変異は、タンパク質の薬剤結合残基を変化させることで、これらの抗生物質に対する親和性を低下させます。[ 3 ] [ 4 ]

一部の細菌は16S rRNA遺伝子を複数コピー保有しており、これは系統発生研究における分子マーカーとして一般的に用いられています。このような場合、単一コピーのrpoB遺伝子は微生物の多様性研究に用いられます。[ 5 ] [ 6 ]

細菌の転写阻害剤であるタゲチトキシンもPEPを阻害し、植物に見られる複合体が細菌の相同酵素と非常に類似していることを示している。[ 7 ]

薬剤耐性

rpoB 遺伝子に適切な変異を持たない細菌では、リファンピシンがβサブユニットのフォーク付近の部位に結合し、ポリメラーゼがRNA配列の2～3塩基対以上を転写するのを阻害し、細胞内でのタンパク質の生成を停止させる。[ 8 ] [ 9 ] rpoB遺伝子の適切な部位に変異を持つ細菌はこの効果に耐性がある。[ 8 ] [ 9 ]

ジンとグロスによって、大腸菌にリファンピシン耐性を付与するrpoB変異を発生させる初期研究が行われた。3つの変異クラスターが同定され、クラスターIはコドン507-533、クラスターIIはコドン563-572、クラスターIIIはコドン687であった。 [ 1 ] [ 10 ]これらの変異の大部分は、クラスターI内の「リファンピシン耐性決定領域（RRDR）」と呼ばれる81塩基対（bp）の領域に位置している。[ 9 ]この耐性は、DNAの塩基が別の塩基に置換され、新しい配列がリファンピシン分子がポリメラーゼに結合するのを阻害する大きな側鎖を持つアミノ酸をコードする変異に典型的に関連している。[ 9 ]

リファンピシン結合部位から離れた位置にあるポリメラーゼのβサブユニットにも、軽度の耐性を引き起こす可能性のある追加の変異が存在する。[ 8 ]これらの領域の形状がリファンピシン結合部位の形成に影響を与える可能性があることを示唆している。[ 8 ]

核酸プローブは、リファンピシン耐性を付与するrpoBの変異を検出することができる。結核菌（Mycobacterium tuberculosis ）の場合、最も一般的に見られるリファマイシン耐性変異は、コドン516、526、および531（慣例的に大腸菌rpoBと同様に番号付けされている）に関連する。[ 11 ] [ 12 ]これらの変異は、比較的低い適応度の低下で高いリファンピシン耐性をもたらす。[ 8 ]黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus） の場合、最も一般的に見られるリファマイシン耐性変異はコドン526に関連する。[ 13 ]

リファンピシン耐性を付与することに加えて、特定のrpoB変異がバンコマイシン中間体S.aureus （VISA）株の70％で確認されています。[ 8 ]

rpoB変異の生理学的影響

rpoB遺伝子の変異を受けやすい領域は、一般的によく保存されており、生命にとって重要であることを示しています。 [ 9 ]そのため、これらの領域内の変異は、生物全体の適応度に何らかの影響を与える可能性が非常に高くなります。[ 9 ]これらの生理学的変化には、成長速度の低下、温度の上昇または低下に対する感受性の増加、RNA鎖伸長および転写終結の特性の変化が含まれます。[ 8 ]ただし、このような変化はすべての細菌に普遍的ではありません。M . tuberculosisのコドン450の変異は、適応度の軽微な低下につながりますが、 S. aureusの対応する変異は、細菌がかろうじて生存できる状態になります。[ 8 ]

髄膜炎菌のrpoB変異では、炭水化物の代謝に関与する酵素、クエン酸回路や転写伸長に関与する酵素の発現が増加することが観察されている。[ 8 ]同時に、ATP産生、細胞分裂、脂質代謝に関与する酵素はすべてダウンレギュレーションされ、正常レベルよりも低いレベルで発現する。[ 8 ]

M. tuberculosisでは、rpoB 遺伝子の変異によりポリケチド合成酵素の発現が著しく上昇する可能性があり、これはM. tuberculosisが産生し細菌の毒性に関与する脂質であるフチオセロールジミコセロセートの産生増加を示唆している可能性がある。 [ 8 ]変異はまた、RNA ポリメラーゼ自体のプロモーター結合、伸長、終結、および転写連動修復プロセスにも影響を与える。[ 8 ]このため、rpoB変異は、抗生物質耐性を付与する能力に関心が移る前は、転写メカニズムの研究に使用されていた。[ 9 ]特定の変異により、抗生物質が存在しないときよりもリファンピシンが存在する方が増殖しやすいM. tuberculosis株が生じることさえある。 [ 9 ]

エリスロマイシン（サッカロポリスポラ・エリスラエア）やバンコマイシン（アミコラトプシス・オリエンタリス）などの天然抗生物質の生産に使用される細菌では、特定のrpoB変異により、その変異を持つ細菌による抗生物質の生産が増加する可能性があります。[ 9 ]

参考文献

  1. ^ a b Goldstein BP (2014年9月). 「リファンピシン耐性：レビュー」 . The Journal of Antibiotics . 67 (9): 625–30 . doi : 10.1038/ja.2014.107 . PMID  25118103 .
  2. ^ Floss HG, Yu TW (2005年2月). 「リファマイシンの作用機序、耐性、そして生合成」. Chemical Reviews . 105 (2): 621–32 . doi : 10.1021/cr030112j . PMID 15700959 . 
  3. ^ Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, Murakami K, Nair S, Goldfarb A, Darst SA (2001年3月). 「リファンピシンによる細菌RNAポリメラーゼ阻害の構造的メカニズム」 . Cell . 104 ( 6): 901–12 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00286-0 . PMID 11290327. S2CID 8229399 .  
  4. ^ Feklistov A, Mekler V, Jiang Q, Westblade LF, Irschik H, Jansen R, Mustaev A, Darst SA, Ebright RH (2008年9月). 「リファマイシンはRNAポリメラーゼ活性中心へのMg2+結合のアロステリック調節によって機能しない」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (39): 14820–5 . Bibcode : 2008PNAS..10514820F . doi : 10.1073 / pnas.0802822105 . PMC 2567451. PMID 18787125 .  
  5. ^ Case RJ, Boucher Y, Dahllöf I, Holmström C, Doolittle WF, Kjelleberg S (2007年1月). 「微生物生態学研究における分子マーカーとしての16S rRNAおよびrpoB遺伝子の利用」 .応用環境微生物学. 73 (1): 278– 88. Bibcode : 2007ApEnM..73..278C . doi : 10.1128/AEM.01177-06 . PMC 1797146. PMID 17071787 .  
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  8. ^ a b c d e f g h i j k lアリファノ P、パルンボ C、パサニシ D、タラ A (2015 年 5 月)。 「リファンピシン耐性、rpoB多型およびRNAポリメラーゼ遺伝子工学」。バイオテクノロジージャーナル。202 : 60–77。土井: 10.1016/j.jbiotec.2014.11.024。PMID 25481100。 
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  11. ^ Mokrousov I, Otten T, Vyshnevskiy B, Narvskaya O (2003年7月). 「喀痰塗抹標本におけるリファンピシン耐性結核菌の検出のためのアレル特異的rpoB PCRアッセイ」 . 『抗菌剤と化学療法』 . 47 (7): 2231–5 . doi : 10.1128/AAC.47.7.2231-2235.2003 . PMC 161874. PMID 12821473 .  
  12. ^ Telenti A, Imboden P, Marchesi F, Lowrie D, Cole S, Colston MJ, Matter L, Schopfer K, Bodmer T (1993年3月). 「結核菌におけるリファンピシン耐性変異の検出」. Lancet . 341 ( 8846): 647–50 . doi : 10.1016/0140-6736(93)90417-F . PMID 8095569. S2CID 9945266 .  
  13. ^ Wichelhaus TA, Schäfer V, Brade V, Böddinghaus B (1999年11月). 「メチシリン耐性黄色ブドウ球菌におけるリファマイシンに対する交差耐性を付与するrpoB変異の分子生物学的特徴」 .抗菌剤と化学療法. 43 (11): 2813–6 . doi : 10.1128/aac.43.11.2813 . PMC 89569. PMID 10543773 .  

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