ステアロイルCoA 9-デサチュラーゼ

ステアロイルCoA 9-デサチュラーゼ
識別子
EC番号1.14.19.1
CAS番号9014-34-0
別名デルタ9-デサチュラーゼ、アシルCoAデサチュラーゼ、脂肪酸デサチュラーゼ、ステアロイルCoA、水素供与体：酸素酸化還元酵素
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哺乳類では、SCD-1 反応には分子酸素、NAD(P)-シトクロム b5 還元酵素、シトクロム b5が必要であり、 NADPHから末端電子受容体分子酸素への電子の流れを伝導して水を放出します。

ステアロイルCoAデサチュラーゼ（Δ-9-デサチュラーゼ、またはSCD-1 ）は、ステアロイルCoAとパルミトイルCoAから一価不飽和脂肪酸（MUFA）、具体的にはオレイン酸とパルミトレイン酸を生成する際の律速段階を触媒する小胞体酵素である。[ 1 ]オレイン酸とパルミトレイン酸は、膜リン脂質、コレステロールエステル、アルキルジアシルグリセロールの主成分である。ヒトでは、この酵素は2つのアイソフォームで存在し、それぞれSCD1遺伝子とSCD5遺伝子によってコードされている。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1は脂肪酸代謝における重要な酵素です。ステアロイルCoAに二重結合を形成する役割を担っています。こうして、飽和脂肪酸であるステアリン酸から一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸が生成されます。

一連の酸化還元反応では、2つの電子がNADHからフラビンタンパク質シトクロムb5に流れ、次に電子受容体シトクロムb5と分子状酸素に流れ、メチレン脂肪酸アシルCoA基質の列内に1つの二重結合が導入される。[ 5 ]複合酵素は、新規合成による長鎖アシルCoAのC9とC10の間に1つの二重結合を追加する。 [ 1 ]

この酵素は酸化還元酵素ファミリーに属し、特に酸素を酸化剤として酸素を取り込みまたは還元する、一対の供与体に作用する酵素です。取り込まれる酸素は必ずしも酸素由来である必要はなく、一対の供与体の酸化によって酸素が2分子の水に還元されます。この酵素クラスの系統名は、ステアロイルCoA、フェロシトクロムb5：酸素酸化還元酵素（9,10-脱水素化）です。この酵素は、多価不飽和脂肪酸の生合成およびPPARシグナル伝達経路に関与します。鉄という1つの補因子を必要とします。

関数

ステアロイルCoA （黒）は、SCD1の結合ポケットによってねじれた構造に保持され、どの結合が不飽和化されるかを決定します。（PDB：4ZYO ​）

ステアロイルCoAデサチュラーゼ（SCD; EC 1.14.19.1）は、不飽和脂肪酸の合成における律速段階を触媒する鉄含有酵素です。SCDの主生成物はステアリン酸の不飽和化によって生成されるオレイン酸です。ステアリン酸とオレイン酸の比率は、細胞膜の流動性とシグナル伝達に影響を及ぼすことで、細胞の成長と分化の調節に関与していることが示唆されています。

マウスでは、Scd1からScd4までの4つのSCDアイソフォームが同定されています。一方、ヒトではSCD1とSCD5（MIM 608370、Uniprot Q86SK9）の2つのSCDアイソフォームのみが同定されています。SCD1は、マウスの4つのSCDアイソフォームすべて、およびラットのScd1およびScd2と約85%のアミノ酸配列の同一性を有しています。一方、SCD5（hSCD2とも呼ばれる）は、げっ歯類のSCDと限定的な相同性を有しており、霊長類に特有であると考えられます。[ 2 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

SCD-1は重要な代謝制御因子である。その発現を阻害することで、多くの代謝性疾患の治療効果が向上する可能性がある。[ 9 ]未解明の疑問の一つは、オレイン酸は食物脂肪に豊富に含まれる一価不飽和脂肪酸であるため容易に入手できるにもかかわらず、SCDは依然として高度に制御された酵素であるということである。

化学反応を触媒する

ステアロイルCoA + 2 フェロシトクロムb 5 + O 2 + 2 H + オレオイルCoA + 2 フェリシトクロムb 5 + 2 H 2 O⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }

この酵素の4 つの基質はステアロイル CoA、フェリシトクロム b5、O 2、およびH +であり、3 つの生成物はオレオイル CoA、フェリシトクロム b5、およびH 2 Oである。

構造

酵素の構造はその機能の鍵となる。SCD-1は4つの膜貫通ドメインから構成される。アミノ末端とカルボキシル末端、そして酵素の触媒中心内で鉄と結合する8つの触媒的に重要なヒスチジン領域は細胞質領域に位置する。SCD-1中の5つのシステイン残基は小胞体の内腔に位置する。[ 10 ]

基質結合部位は長く、細く、疎水性であり、二鉄触媒中心が二重結合を導入する位置で基質尾部を曲げます。 [ 11 ]

SCD は、主要リガンドであるステアリル CoA (マゼンタ) が活性部位にドッキングした二量体として生物学的に活性です。 ( PDB : 4YMK ​)

文献によれば、酵素はC9位の最初の水素を除去し、次にC-10位の2番目の水素を除去することによって不飽和化反応を達成すると示唆されている。 [ 12 ] C-9とC-10は酵素の鉄含有中心の近くに位置しているため、このメカニズムは二重結合が形成される位置に特異的であると仮定されている。

ヒトの疾患における役割

SCD-1触媒反応の産物である一価不飽和脂肪酸は、リン脂質やトリグリセリドなど様々な脂質の合成基質となるほか、シグナル伝達や分化のメディエーターとしても利用される。[ 13 ] MUFAは細胞プロセスで多用されるため、哺乳類におけるSCD活性の変動は、細胞分化、インスリン感受性、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、癌、肥満などの生理学的変数に影響を及ぼすと予想される。SCD-1欠損は、肥満の減少、インスリン感受性の増加、食事誘発性肥満への抵抗性をもたらす。 [ 14 ]

非絶食状態では、SCD-1 mRNAは白色脂肪組織、褐色脂肪組織、ハーダー腺で高度に発現している。[ 15 ] SCD-1の発現は高炭水化物食に反応して肝臓組織と心臓で有意に増加するが、SCD-2の発現は脳組織で観察され、新生児の髄鞘形成中に誘導される。[ 16 ]高飽和脂肪および一価不飽和脂肪を多く含む食事もSCD-1の発現を増加させる可能性があるが、高炭水化物食の脂肪生成効果ほどではない。[ 17 ]

SCD1の発現レベルの上昇は、肥満[ 18 ]および腫瘍の悪性度[ 19 ]と相関していることがわかっています。腫瘍細胞は、脂肪酸の必要量の大部分を de novo 合成によって得ていると考えられています。この現象は、必要な脂肪酸を大量に生成する脂肪酸生合成酵素の発現増加に依存しています。[ 20 ]高炭水化物食を与えられたマウスでは、インスリン媒介SREBP-1c依存性メカニズムにより、肝臓SCD-1遺伝子およびその他の脂肪生成遺伝子の発現が誘導されました。SREBP-1cの活性化は、MUFAおよび肝臓トリグリセリドの合成を上方制御します。SCD-1ノックアウトマウスでは、de novo脂肪生成は増加しませんでしたが、コレステロールエステルが豊富に生成されました。[ 21 ]

SCD1の機能は、生殖細胞の決定、 [ 22 ]、脂肪組織の指定、肝細胞の分化[ 23 ] 、心臓の発達にも関与していることが示されている。[ 24 ]

ヒトSCD-1遺伝子の構造と制御は、マウスSCD-1と非常に類似しています。ヒトにおけるSCD-1の過剰発現は、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、および糖尿病の発症に関与している可能性があります。[ 25 ]ある研究では、SCD-1活性が遺伝性高脂血症と関連していることが示されました。また、SCD-1欠損は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼのダウンレギュレーションによってセラミド合成を低下させることも示されています。これは、結果として骨格筋におけるβ酸化速度を増加させます。[ 26 ]

炭水化物代謝研究では、ノックアウトSCD-1マウスはインスリン感受性の増加を示す。オレイン酸は膜リン脂質の主要成分であり、膜流動性は飽和脂肪酸と一価不飽和脂肪酸の比率によって影響を受ける。[ 27 ]提案されているメカニズムの一つは、主に脂質で構成される細胞膜流動性の増加がインスリン受容体を活性化するというものである。SCD-1 −/−マウスにおける膜リン脂質のMUFA含量の減少は、多価不飽和脂肪酸の増加によって相殺され、脂肪酸アシル鎖に二重結合が多く導入されることで膜流動性が効果的に増加する。[ 28 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b Paton CM, Ntambi JM (2017-03-08). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼの生化学的および生理学的機能」 . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 297 (1): E28– E37. doi : 10.1152 / ajpendo.90897.2008 . ISSN  0193-1849 . PMC  2711665. PMID  19066317 .
  2. ^ a b「Entrez遺伝子：ステアロイルCoAデサチュラーゼ（デルタ-9-デサチュラーゼ）」 。 2011年9月29日閲覧。
  3. ^ 「SCD5 ステアロイルCoAデサチュラーゼ5 [ホモ・サピエンス(ヒト) ]」 .遺伝子. 国立医学図書館. 2024年3月5日. 遺伝子ID番号79966. 2024年3月22日閲覧。
  4. ^イガル RA、罪人 DI (2021). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼ5（SCD5）、機能を探索するΔ-9脂肪アシルデサチュラーゼ」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1866 (1) 158840. doi : 10.1016/j.bbalip.2020.158840。PMC 8533680。PMID 33049404。  
  5. ^ Paton CM, Ntambi JM (2017-03-08). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼの生化学的および生理学的機能」 . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 297 (1): E28– E37. doi : 10.1152 / ajpendo.90897.2008 . ISSN 0193-1849 . PMC 2711665. PMID 19066317 .   
  6. ^ Zhang L, Ge L, Parimoo S, Stenn K, Prouty SM (1999年5月). 「ヒトステアロイルCoAデサチュラーゼ：タンデムポリアデニル化部位の利用による単一遺伝子からの代替転写産物の生成」 . The Biochemical Journal . 340 (Pt 1): 255– 64. doi : 10.1042/bj3400255 . PMC 1220244. PMID 10229681 .  
  7. ^ Wang J, Yu L, Schmidt RE, Su C, Huang X, Gould K, Cao G (2005年7月). 「霊長類に特異的な新規ヒトステアロイルCoAデサチュラーゼHSCD5の特性解析」.生化学および生物理学的研究通信. 332 (3): 735–42 . Bibcode : 2005BBRC..332..735W . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.05.013 . PMID 15907797 . 
  8. ^ Zhang S, Yang Y, Shi Y (2005-05-15). 「ヒトSCD2の特性評価：無傷細胞における架橋により安定性と酵素活性が向上したオリゴマー不飽和化酵素」 . The Biochemical Journal . 388 (Pt 1): 135– 142. doi : 10.1042/BJ20041554 . ISSN 1470-8728 . PMC 1186701. PMID 15610069 .   
  9. ^ Flowers MT、Ntambi JM (2017-03-09). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼと高炭水化物食および肥満との関係」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1791 (2): 85–91 . doi : 10.1016/j.bbalip.2008.12.011。ISSN 0006-3002。PMC 2649790。PMID 19166967。   
  10. ^ Bai Y、McCoy JG、Levin EJ、Sobrado P、Rajashankar KR、Fox BG、Zhou M (2015-08-13)。「哺乳類のステアロイル-CoA デサチュラーゼの X 線構造」。自然。524 (7564): 252–256。ビブコード: 2015Natur.524..252B。土井：10.1038/nature14549。ISSN 0028-0836。PMC 4689147。PMID 26098370。   
  11. ^ Wang H, Klein MG, Zou H, Lane W, Snell G, Levin I, Li K, Sang BC (2015年6月22日). 「基質と複合体を形成したヒトステアロイル–コエンザイムAデサチュラーゼの結晶構造」Nature Structural & Molecular Biology 22 (7): 581– 585. doi : 10.1038/nsmb.3049 . PMID 26098317. S2CID 205523900 .  
  12. ^ Nagai J, Bloch K (1965-09-01). 「Euglena gracilisによるオレイン酸の合成」 . Journal of Biological Chemistry . 240 (9): PC3702– PC3703. doi : 10.1016/S0021-9258(18)97206-6 . ISSN 0021-9258 . PMID 5835952 .  
  13. ^宮崎 M, Ntambi JM (2003-02-01). 「脂質代謝におけるステアロイルコエンザイムAデサチュラーゼの役割」.プロスタグランジン、ロイコトリエン、および必須脂肪酸. 68 (2): 113– 121. doi : 10.1016/s0952-3278(02)00261-2 . ISSN 0952-3278 . PMID 12538075 .  
  14. ^ Flowers MT, Ntambi JM (2017-03-09). 「脂質代謝の制御におけるステアロイルコエンザイムAデサチュラーゼの役割」 . Current Opinion in Lipidology . 19 (3 ​​) : 248– 256. doi : 10.1097/MOL.0b013e3282f9b54d . ISSN 0957-9672 . PMC 4201499. PMID 18460915 .   
  15. ^宮崎 M, Dobrzyn A, Elias PM, Ntambi JM (2005-08-30). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼ2遺伝子発現は、皮膚および肝臓の初期発達における脂質合成に必須である」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (35): 12501– 12506. Bibcode : 2005PNAS..10212501M . doi : 10.1073 / pnas.0503132102 . ISSN 0027-8424 . PMC 1194914. PMID 16118274 .   
  16. ^宮崎 M, Jacobson MJ, Man WC, Cohen P, Asilmaz E, Friedman JM, Ntambi JM (2003-09-05). 「レプチンと食事因子によって制御される新規心臓特異的ステアロイルCoAデサチュラーゼアイソフォーム、マウスSCD4の同定と特性評価」 . The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 33904– 33911. doi : 10.1074/jbc.M304724200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12815040 .  
  17. ^ Yue L, Ye F, Gui C, Luo H, Cai J, Shen J, Chen K, Shen X, Jiang H (2017-03-09). 「LXR/RXRおよびLXR/PPARヘテロ二量体化のリガンド結合制御：SPR技術に基づく速度論解析と分子動力学シミュレーションの相関」 . Protein Science . 14 (3): 812– 822. doi : 10.1110/ps.04951405 . ISSN 0961-8368 . PMC 2279270. PMID 15722453 .   
  18. ^ Hulver MW, Berggren JR, Carper MJ, Miyagi A, Ntambi JM, Hoffman EP, Thyfault JP, Stevens R, Dohm GL, Houmard JA, Muoio DM (2005年10月). 「骨格筋におけるステアロイルCoAデサチュラーゼ1の発現上昇は、肥満者における脂肪酸分配異常の一因となる」 . Cell Metabolism . 2 (4): 251– 61. doi : 10.1016/j.cmet.2005.09.002 . PMC 4285571. PMID 16213227 .  
  19. ^井手裕、和氣正、早坂隆、西尾隆、森田裕、田中裕、佐々木隆、小泉和、松沼隆、細川裕、小倉裕、椎谷直、瀬戸正 (2013). 「ヒトの乳がん組織には、ステアロイル CoA デサチュラーゼ 1 の発現が高いホスファチジルコリン (36:1) が豊富に含まれています。 」プロスワン。8 (4) e61204。Bibcode : 2013PLoSO...861204I。土井：10.1371/journal.pone.0061204。PMC 3629004。PMID 23613812。  
  20. ^モハマザデ F、モサエビ G、モンタゼリ V、ダラビ M、フェイジ S、シャーカー M、ラフマティ M、バラダラン B、メヒザデ A、ダラビ M (2014 年 6 月)。「組織培養乳癌の脂肪酸組成とステアロイル-CoA デサチュラーゼ 1 阻害の効果」。乳がんジャーナル。17 (2): 136–42 .土井: 10.4048/jbc.2014.17.2.136。PMC 4090315。PMID 25013434。  
  21. ^ Flowers MT, Groen AK, Oler AT, Keller MP, Choi Y, Schueler KL, Richards OC, Lan H, Miyagi M (2006-12-01). 「低脂肪・高炭水化物食を与えられたSCD1欠損マウスにおける胆汁うっ滞と高コレステロール血症」 . Journal of Lipid Research . 47 (12): 2668– 2680. doi : 10.1194/jlr.M600203-JLR200 . ISSN 0022-2275 . PMID 17005996 .  
  22. ^ Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O, Oren YS, Leikin-Frenkel A, Graf M, Garippa R, Boehringer M, Gromo G, Benvenisty N (2013年2月). 「ハイスループットスクリーニングで発見されたオレエート合成阻害剤によるヒト多能性幹細胞の選択的除去」 . Cell Stem Cell . 12 (2): 167– 79. doi : 10.1016/j.stem.2012.11.015 . PMID 23318055 . 
  23. ^ Rahimi Y, Mehdizadeh A, Nozad Charoudeh H, Nouri M, Valaei K, Fayezi S, Darabi M (2015年12月). 「ヒト人工多能性幹細胞の肝細胞分化はステアロイルCoAデサチュラーゼ1活性によって調節される」 . Development, Growth & Differentiation . 57 (9): 667– 74. doi : 10.1111/dgd.12255 . PMID 26676854 . 
  24. ^ Zhang L, Pan Y, Qin G, Chen L, Chatterjee TK, Weintraub NL, Tang Y (2014). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害は腫瘍形成性Nanog陽性細胞を選択的に除去する：心筋へのiPS細胞移植の安全性向上」 . Cell Cycle . 13 (5): 762– 71. doi : 10.4161/cc.27677 . PMC 3979912. PMID 24394703 .  
  25. ^ Mar-Heyming R, Miyagi M, Weissglas-Volkov D, Kolaitis NA, Sadaat N, Plaisier C, Pajukanta P, Cantor RM, de Bruin TW (2008-06-01). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼ1活性と家族性複合型高脂血症との関連」 . Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 28 ( 6): 1193– 1199. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.160150 . ISSN 1524-4636 . PMC 2758768. PMID 18340007 .   
  26. ^ドブジン P、ドブジン A (2013-01-01)。ンタンビ JM (編)。脂質代謝におけるステアロイル-CoA デサチュラーゼ遺伝子。スプリンガーニューヨーク。 pp.  85–101 . doi : 10.1007/978-1-4614-7969-7_8。ISBN 978-1-4614-7968-0。
  27. ^ Rahman SM, Dobrzyn A, Dobrzyn P, Lee SH, Miyagi A, Ntambi JM (2003-09-16). 「ステアロイルCoAデサチュラーゼ1欠損は筋肉中のインスリンシグナル伝達成分を上昇させ、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの発現を低下させる」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (19): 11110– 11115. Bibcode : 2003PNAS..10011110R . doi : 10.1073/pnas.1934571100 . ISSN 0027-8424 . PMC 196935. PMID 12960377 .   
  28. ^ Hagen RM, Rodriguez-Cuenca S, Vidal-Puig A (2010-06-18). 「SREBP1による膜脂質組成のアロスタティック制御」. FEBS Letters . Gothenburg Special Issue: Molecules of Life. 584 (12): 2689– 2698. Bibcode : 2010FEBSL.584.2689H . doi : 10.1016/j.febslet.2010.04.004 . PMID 20385130. S2CID 10699298 .  

参考文献

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