SorCS2
SORCS2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名SORCS2、ソルチリン関連VPS10ドメイン含有受容体2
外部IDOMIM : 606284 ; MGI : 1932289 ; HomoloGene : 56899 ; GeneCards : SORCS2 ; OMA : SORCS2 - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

57537

81840

アンサンブル

ENSG00000184985

ENSMUSG00000029093

ユニプロット

Q96PQ0

Q9EPR5

RefSeq (mRNA)

NM_020777

NM_030889

RefSeq（タンパク質）

NP_065828

NP_112151

場所（UCSC）4番目の文字: 7.19～7.74 MB5番目の文字: 36.17～36.56 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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SorCS2 （ソルチリン関連Vps10pドメイン含有受容体2）遺伝子は、第4染色体（4p16.1）上に存在し、28のエクソンで構成されています。Vps10pドメインをコードするN末端エクソンは、大きなイントロンによって区切られています。機能的な受容体タンパク質は主に脳に存在します。1109アミノ酸長で、大部分が中性であり、膜貫通孔は1つです。[ 5 ]

SorCS2は、哺乳類のVps10p（液胞タンパク質選別10タンパク質）ドメインファミリーのメンバーであり、構造類似性を持つ5つの膜貫通タンパク質、すなわちSorCS1、SorCS2、SorCS3、SorLA（A型リピートを持つ選別タンパク質関連受容体）、およびソルチリンで構成されています。[ 6 ] SorCS2は特にニューロンの生存と機能において重要な役割を果たしています。このタンパク質の 一塩基多型（SNP）は、注意欠陥多動性障害（ADHD）[ 7 ] 、双極性障害[ 8 ]、統合失調症[ 9 ]など、さまざまな疾患と関連付けられており、受容体ファミリーはアルツハイマー病[ 10 ]や2型糖尿病[ 11 ]とも関連付けられています。

発見

Vps10pドメイン受容体ファミリーは、1996年のSorLA [ 12 ]と1997年のソルチリン[ 13 ]の発見に基づいており、その後SorCSサブファミリーが拡張され、2001年にはSorCS2が記載されました[ 14 ] [ 15 ]

SorCS2は、マウスの中枢神経系（CNS）の底板サンプルおよび脳の各領域から単離されたcDNAから初めて発見されました。cDNAには特徴的なVps10pドメインが含まれており、SorCSタンパク質として分類することが可能でした。 [ 14 ]その後間もなく、対応する部分的なcDNAがヒトサンプルから発見され、マウスSorCS2との相同性から、欠損しているN末端を特定することができました。[ 15 ]

構造

SorCS2は、細胞外環境に単一経路を形成する小さな細胞内領域で構成されており、大きなVps10pドメインは、10個のプロペラブレード状のβシート領域からなるβプロペラ構造を形成します。Vps10pドメインには、少なくとも2つの非特異的リガンド結合部位が含まれています。[ 6 ]このドメインには、フューリン切断部位も含まれています。[ 16 ] SorCSタンパク質の細胞外領域には、相互作用ドメインおよび接着ドメインとして機能することが知られている不完全なLRリピート（LRR）を含むLR（ロイシンリッチドメイン）も含まれています。[ 15 ]

Vps10p型受容体の修飾には糖鎖修飾が含まれる。[ 17 ]また、活性化するためにタンパク質分解によって切断されるプロペプチドも含まれる[ 6 ]。

非神経細胞性グリア細胞では、SorCS2は切断され、ニューロンにおける単鎖タンパク質とは異なる二本鎖タンパク質が形成される。グリア細胞におけるこの処理は、ニューロン性SorCS2には見られないアポトーシス誘導特性と関連付けられている[ 18 ] 。この異なる処理は、受容体の機能を制御するVps10pドメインタンパク質に共通していると考えられている[ 6 ]。

二量体化

SorCS2の構造を解明するための努力がなされ、これにより、SorCS2と他の2つのSorCSタンパク質の二量体化が判明しましたが、単量体構造はほとんど見つかっていません。この二量体化は、少なくともSorCS1においては、脱糖鎖によって促進されます。[ 6 ]構造的には、SorCSタンパク質のVps10pドメインは互いに隣接して存在しますが、SorCS2に特有の特徴として、ドメインが互いに離れて位置し、二量体の2回回転軸で接続された二量体で広く見られます。 [ 6 ]異なるタイプの二量体は、異なる組織に見られるSorCS2の対応する異なる機能を説明できる可能性があります。記載されているホモ二量体に加えて、SorCSタンパク質はこのサブファミリー内でヘテロ二量体も形成します。[ 6 ] SorCS2の細胞外部分の完全な結晶構造は、SorCS2が6つのドメインで構成されていることを明らかにしました[ 19 ] SorCS2の二量体形成には5つのドメインが寄与する。広範な二量体形成界面にもかかわらず、SorCS2は大きなコンフォメーション可塑性を有する。[ 19 ]

局在

SorCS2およびVps10pドメインファミリーの関連タンパク質は、主に脳のニューロンに存在しますが、他の組織にも存在します。[ 20 ]脳における局在に関して、SorCS2は主に視床、中脳および脊髄の底板、海馬および側坐核の脳室帯、髄膜、およびシュワン細胞に存在しています。この局在は、他のVps10p受容体ソルチリンとは異なります[ 21 ]

SorCS2は、脳に関連しない組織にも少量存在することが見出されています。例えば、脂肪組織、横紋筋組織、発達中の骨などの中胚葉由来の構造、そして腸管の真皮、粘膜下組織、中皮下組織、気管支系などの結合組織などです。これらの組織における存在についてはほとんど研究されていませんが、脳以外の組織におけるさらなる特異的機能の基礎を形成しています。[ 20 ]

機能

Vps10pタンパク質ファミリーのすべてのメンバーは、多リガンド受容体です。[ 22 ] [ 23 ]細胞の状態に応じてリガンド結合を介して細胞輸送とシグナル伝達に関与します。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]リガンドの例としては、神経栄養因子、アミロイド前駆体タンパク質（APP）、リポタンパク質、サイトカインなどがあります。[ 27 ]細胞の状況に依存するだけでなく、特定のリガンドに対する親和性は、モノマー/ダイマー比によっても調節されます。[ 6 ]

BDNF依存性可塑性

海馬N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体依存性シナプス可塑性は、少なくともSorCS2変異マウスでは欠損していることが判明しており、両者の間に関連があることを強く示唆しています。SorCS2欠損マウスは、対応するSorCS2正常マウスと比較して、長期記憶の低下、リスクを取る傾向の上昇、刺激を求める行動の増加も示しています。[ 26 ]

可塑性の低下は、SorCS2がp75 NTRと複合体を形成することに起因する。p75 NTRは、脳の海馬領域のニューロン内でプロBDNF（脳由来神経栄養因子）およびTrkB（BDNF受容体チロシンキナーゼ）と相互作用し、それぞれシナプスの抑制と増強を調節する神経栄養因子受容体である。したがって、SorCS2はBDNF/プロBDNFシグナル伝達と精神疾患を結びつける鍵となる可能性がある。このシグナル伝達の欠損は、シナプスの強化と弱化、すなわちニューロンの可塑性に影響を与える可能性がある。[ 26 ]

臨床的意義

アルコール離脱

過度のアルコール摂取をやめようとすると、アルコール離脱（AW）という生理的反応が起こり、場合によっては生命を脅かす発作を引き起こすことがあります。ヨーロッパ系アメリカ人被験者のゲノム解析では、SorCS2がAWの重症度と関連していることが示されていますが、アフリカ系アメリカ人のサンプルではそのような関連性は認められませんでした[ 28 ]。

特定のSorCS2リスクハプロタイプは、ヒト海馬において活性を持つ、ストレスホルモン調節性調節エンハンサーエレメントの転写因子（TF）結合部位を阻害する。この脳領域は、アルコール依存症患者におけるアルコール依存症の重症度を高めることで既に知られている。エタノールおよびグルココルチコイドへの曝露はSorCS2の上方制御因子として作用し、SorCS2のリスクバリアントが存在する場合、症状を悪化させることが分かっている。[ 28 ]

参照

参考文献

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