ソアリン1
ソアリン1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスSORL1、ソルチリン関連受容体、L（DLRクラス）Aリピート含有、C11orf32、LR11、LRP9、SORLA、SorLA-1、gp250、ソルチリン関連受容体1
外部IDオミム: 602005 ; MGI : 1202296 ;ホモロジーン: 2336 ;ジーンカード: SORL1 ; OMA : SORL1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6653

20660

アンサンブル

ENSG00000137642

ENSMUSG00000049313

ユニプロット

Q92673

O88307

RefSeq (mRNA)

NM_003105

NM_011436 NM_001357261

RefSeq（タンパク質）

NP_003096

NP_035566 NP_001344190

場所（UCSC）11章: 121.45 – 121.63 MB9章: 41.88 – 42.04 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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SORL1遺伝子のタンパク質産物であるSORLAの複数のドメインの模式図。ドメインの相対的な配置は、Jensenら（PNAS 2023）のエクトドメインモデル（次図にも示す）と一致するように描かれている。Holstegeら（medRxiv 2023）より。
SORLA/SORL1の細胞外ドメインの模式図と構造モデル、および中央パネルの2つの二量体界面。続いて、2つの界面が結合してポリマーネットワークを形成する仕組みと、そのネットワークが管状膜の反対側にあるレトロマーアーチネットワークの基盤となり、安定化する仕組みを示す。Jensen et al., PNAS (2023) より。細胞外ドメインモデルの原子座標はhttps://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4で入手可能。
エンドソーム管のモデル。特徴的なレトロマーアーチポリマーが外側（細胞質側）を包み込み、内部で支持ポリマーネットワークを形成するSORL1のエクトドメインを示している。内部のSORL1ネットワークは、膜貫通ヘリックスと、外側のVPS26（濃い緑色）に結合する短いC末端ドメインによってレトロマーに固定されている。

ソルチリン関連受容体L（DLRクラス）Aリピートを含むタンパク質は、ヒトではSORL1遺伝子によってコードされている。[ 5 ]

SORL1（SORLA、SORLA1、LR11とも呼ばれる。SORLAまたはSORL1は、SORL1遺伝子のタンパク質産物を指す場合、しばしば互換的に使用される）は、2214残基のI型膜貫通タンパク質受容体であり、エンドリソソーム経路で特定のペプチドと膜貫通タンパク質カーゴに結合し、それらをレトロマー多タンパク質複合体に選別するために送達する。[ 6 ]この遺伝子は主に中枢神経系で発現している。[ 7 ] SORL1レトロマー機能不全に関連するエンドソームの交通渋滞は、家族性アルツハイマー病患者とより一般的な散発性アルツハイマー病患者の両方において最も初期の細胞病理である。[ 8 ] [ 9 ]

レトロマーは、初期エンドソームからトランスゴルジ体（逆行性）または細胞膜（直接リサ​​イクル）へのタンパク質輸送を制御します。[ 10 ]レトロマーには、VPS26AレトロマーとVPS26Bレトロマーの2つの形式が知られており、後者は中枢神経系での直接リサイクルに特化しています。[ 11 ] SORL1は、大きな細胞外ドメインが主にエンドソーム管に存在し、膜貫通ヘリカルドメインと細胞質テールによって外エンドソーム膜上のVPS26レトロマーサブユニットに接続されています。[ 12 ]

SORL1変異キャリアの発症年齢は様々であり、分離解析は複雑である。しかしながら、タンパク質切断変異（PTV）はほぼAD患者にのみ認められ、[ 13 ] SORL1がハプロ不全であることを示唆している。[ 14 ]ほとんどの変異は稀なミスセンス変異であり、良性またはリスク増加をもたらす可能性があるが、最近の報告では、一部の変異が疾患の原因となる可能性が示唆されている。[ 15 ] [ 16 ]実際 、特定のミスセンス変異はAD症例にのみ認められており、その一部は優性負性効果を有する可能性がある。[ 17 ] [1] [2]

ALZFORUMは、現在知られているすべての変異を右図に示すSORLAドメイン構造の概略図にマッピングし、それぞれの情報も掲載したインタラクティブなウェブページを作成しました。https: //www.alzforum.org/mutations/sorl1からアクセスできます。

臨床的意義

アルツハイマー病患者の脳組織では、SORL1（LR11）発現の大幅な減少が見つかっている。 [ 18 ]散発性アルツハイマー病患者の経嗅皮質（アルツハイマー病が始まる脳領域）では、レトロマーサブユニットのタンパク質レベルも低下していることがわかっている。[ 19 ] SORL1-VPS26Bレトロマーはアミロイド前駆体タンパク質（APP）の制御に関与していることがわかっており、そのプロセシングの異常がアルツハイマー病に関係している。[ 11 ] [ 20 ] SORL1カーゴには、APPとそのアミロイド形成ペプチド切断産物、および重要なグルタミン酸神経伝達物質受容体サブユニットGRIA1が含まれる。[ 21 ] SORL1はこれらおよびその他のカーゴタンパク質を結合し、それらをレトロマーに届ける。レトロマーは、[ 22 ]国際的な研究者グループによる研究は、高齢者のアルツハイマー病発症にSORL1が関与しているという仮説を支持しており、その知見は人種や民族の階層を問わず重要であった。[ 23 ] SORL1は現在、アルツハイマー病の第4の原因遺伝子と考えられており[ 16 ]、他の2つはAPPと2つのプレセニリンPSEN1とPSEN2である[ 24 ]。また、SORL1は、この疾患の一般的な発症が遅い散発性形態にも遺伝的に関連する唯一の遺伝子である。[ 25 ] SORL1レトロマータンパク質のリサイクルの欠陥は、散発性アルツハイマー病の「火」であり、アミロイドとタウのもつれの「煙」の生成を促進すると提案されており、これにより、後者2つを標的とした治療が病気を完全に抑制できないという一見矛盾した問題を解消することができる。[ 26 ]

参照

参考文献

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