STAT2
STAT2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスSTAT2、ISGF-3、P113、STAT113、IMD44、シグナル伝達および転写活性化因子2、PTORCH3
外部IDオミム: 600556 ; MGI : 103039 ;ホモロジーン: 3952 ;ジーンカード: STAT2 ; OMA : STAT2 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6773

20847

アンサンブル

ENSG00000170581

ENSMUSG00000040033

ユニプロット

P52630

Q9WVL2

RefSeq (mRNA)

NM_019963

RefSeq（タンパク質）

NP_005410 NP_938146

該当なし

場所（UCSC）12章: 56.34 – 56.36 Mb10章: 128.11 – 128.13 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

シグナル伝達・転写活性化因子2は、ヒトではSTAT2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]これはSTATタンパク質ファミリーのメンバーである。このタンパク質は、I型インターフェロン（IFN）の生物学的応答に重要である。[ 7 ]これはI型インターフェロンの下流の転写因子として機能する。マウスとヒトのSTAT2の配列同一性はわずか68%である。[ 8 ]

関数

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、STATタンパク質ファミリーのメンバーである。サイトカインおよび成長因子に応答して、STATファミリーのメンバーは受容体関連キナーゼによってリン酸化され、その後ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成して細胞核に移行し、そこで転写活性化因子として機能する。IFNに応答して、このタンパク質はSTAT1およびIFN調節因子ファミリータンパク質p48（ IRF9 ）と複合体を形成し、ISGF-3（IFN刺激遺伝子因子3）を形成する。このタンパク質は転写活性化因子として機能するが、DNAに直接結合する能力を欠いている。[ 9 ]このタンパク質は生来の抗ウイルス活性を媒介する。この遺伝子の変異は免疫不全症44を引き起こす。[ 10 ] ISGF-3は、IFN刺激応答エレメント（ISRE）を介して遺伝子の活性化を促進する。 ISREによって駆動される遺伝子には、Ly-6C、二本鎖RNAキナーゼ（PKR）、2´から5´オリゴアデニル酸合成酵素（OAS）、MX、および潜在的にMHCクラスIが含まれる。[ 11 ]転写アダプターP300/CBP（EP300/CREBBP）はこのタンパク質と特異的に相互作用することが示されており、アデノウイルスによるIFN-α応答を阻害するプロセスに関与していると考えられている。[ 6 ]

STAT2ノックアウトマウスはI型インターフェロンに反応せず、ウイルス感染に対して極めて脆弱である。これらのマウスでは、I型インターフェロン自己分泌ループの喪失と、マクロファージおよびT細胞応答におけるいくつかの欠陥が示唆される。STAT2 -/-細胞は、IFN-αに対する生物学的応答に差異を示す。[ 7 ]

相互作用

STAT2 は以下と相互作用することが示されています:

STAT2欠損症

ノックアウトマウス

STAT2ダブルノックアウトマウスでは、インフルエンザ菌の重複感染時にM1、M2、M1/M2共発現マクロファージの増殖増加が観察される。また、IFN-γ（M1）およびアルギナーゼ-1（M2）の中和によって細菌クリアランスが損なわれたことから、M1/M2混合表現型を発現する肺マクロファージは、インフルエンザ菌の重複感染時の細菌制御を促進することが示唆される。したがって、STAT2シグナル伝達は、インフルエンザ菌の重複感染時のマクロファージ活性化および細菌制御の抑制に関連している。[ 24 ]これらのマウスには発生異常は見られない。水疱性間質炎インディアナウイルス（VSV）モデルにおいて、STAT2ノックアウトマウスおよびSTAT2ダブルノックアウトマウスは、野生型（WT）よりも少なくとも10倍多くのウイルスプラーク形成単位を産生する。[ 25 ] IFN-α前処理はWT細胞とSTAT2 ±細胞で防御効果を発揮したが、STAT2ダブルノックアウト細胞では効果がなかった。IFN-γ前処理ではVSV感染時に抗ウイルス反応は見られなかった。[ 26 ]この結果は、STAT2ノックアウトマウスの細胞におけるSTAT1レベルの低下によって説明できる。[ 7 ]さらに、STAT2ダブルノックアウトマウスは、マウスサイトメガロウイルス（MCMV）、重症熱性血小板減少症候群ウイルス、インフルエンザウイルス、デングウイルス（DNV）、ジカウイルスに対して対照マウスよりも感受性が高く、マウスにおけるウイルス複製の抑制にSTAT2が重要な役割を果たしていることを示唆している。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

ヒト常染色体劣性（AR）STAT2欠損症

AR STAT2欠損症は、2人の兄弟姉妹で初めて観察されました。麻疹・おたふく風邪・風疹の定期予防接種後、兄弟姉妹の1人は播種性ワクチン株麻疹（MMR）を発症しましたが回復し、もう1人は乳児期に原発性免疫不全症によるウイルス感染で死亡しました。その後、この兄弟姉妹はSTAT2遺伝子の発現欠損についてホモ接合性であることが判明しました。AR STAT2欠損症の患者は、重要なスプライス部位で置換をもたらす変異を有し、スプライシングの欠陥とインターフェロン刺激遺伝子の発現消失につながる早期終止コドンを引き起こします。典型的な臨床表現型は、生弱毒化MMRワクチンによる予防接種後の播種性感染です。一部の患者は、乳児期にRSウイルス、ノロウイルス、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、エンテロウイルスによる感染などの重篤な疾患を発症しました。患者の1人は、EBVの初回感染後に中枢神経系疾患を発症した。EBVに対する初期免疫応答にはI型インターフェロンシグナル伝達が重要な役割を果たすため、末梢血および脳脊髄液中のEBV抑制は遅れた。[ 31 ]次の3年間、PCR検査では抗EBV IgGにもかかわらず、血液中と脳脊髄液中にEBVが持続して存在することが判明した。CMVおよびVZV感染症も少数の患者で重症化した。ウイルス感染症は高用量の静注免疫グロブリン（IVIG）で治療し、その後患者は24時間以内に回復して解熱した。IVIGには抗炎症作用があり、受動免疫が進行中のウイルス感染症の制御に役立つ可能性があることを示唆している。したがって、STAT2欠損症の患者には、適応免疫系が十分に発達するまで、小児期に毎月のIgG療法が有益である可能性がある。5歳から、ウイルス感染症の頻度と重症度は減少し、10歳になると患者はほとんどすべての薬物を服用しなくなった。一般的に、STAT2欠損症の患者は比較的健康であり、適応免疫に特異的な欠陥や発達異常は見られません。これらの知見は、ISGF3を介したI型インターフェロンシグナル伝達が、小児期によく見られるウイルス性病原体の大多数に対する宿主防御に必須ではないことを示しています。STAT2欠損症の患者は、先天性インターフェロン応答の深刻な欠陥と一部のウイルス感染に対する明らかな感受性にもかかわらず、比較的健康な生活を送ることができます。[ 32 ]

また、STAT2のホモ接合ミスセンス変異（R148W / Q）が報告され、これが3人の患者における致命的な早期発症型自己炎症の基礎となるSTAT2の機能獲得につながっています。この変異は、負の自己フィードバックループに不可欠なユビキチン特異的ペプチダーゼ1（USP18）への変異STAT2の不完全な結合により、I型IFN応答の持続につながります。USP18は、JAK1とIFNAR1の結合を立体的に妨げます。[ 33 ] [ 34 ]そのため、AR STAT2の完全な欠損は通常、播種性のLAV感染と再発性の自然ウイルス感染を引き起こします。いくつかのウイルス感染と複雑な生麻疹ワクチン疾患では浸透は完全ではありません。[ 35 ]これらの観察は、AR STAT2欠損の表現型が、無症候性（健康な成人）から致命的（小児期の重篤なウイルス性疾患による死亡）までの範囲にわたる可能性があることを示唆しています。この表現型は、ヒトの完全AR STAT1欠損症ほど重症ではありませんが、IFNAR1欠損症やIFNAR2欠損症よりも重症です。ヒトの表現型はマウスよりも軽症です。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000170581 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000040033 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Yan R, Qureshi S, Zhong Z, Wen Z, Darnell JE (1995年2月). 「STAT遺伝子のゲノム構造：Stat1とStat2の同時配列における複数エクソン」 . Nucleic Acids Research . 23 (3): 459–63 . doi : 10.1093 / nar/23.3.459 . PMC 306697. PMID 7885841 .  
  6. ^ a b「Entrez遺伝子：STAT2シグナル伝達因子および転写活性化因子2、113kDa」。
  7. ^ a b c Park C, Li S, Cha E, Schindler C (2000年12月). 「Stat2ノックアウトマウスにおける免疫応答」 . Immunity . 13 (6): 795– 804. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00077-7 . PMID 11163195 . 
  8. ^ Park C, Lecomte MJ, Schindler C (1999年11月). 「マウスStat2は特徴的に異なる」 . Nucleic Acids Research . 27 (21): 4191–9 . doi : 10.1093/ nar /27.21.4191 . PMC 148693. PMID 10518610 .  
  9. ^ Schindler C, Strehlow I (1999).サイトカインとSTATシグナル伝達. 薬理学の進歩. 第47巻. pp.  113–74 . doi : 10.1016/s1054-3589(08)60111-8 . ISBN 978-0-12-032948-9. PMID  10582086 .
  10. ^ 「STAT2遺伝子 - GeneCards | STAT2タンパク質 | STAT2抗体」。
  11. ^ Lee CK, Gimeno R, Levy DE (1999年11月). 「Tリンパ球とBリンパ球における構成的主要組織適合遺伝子複合体クラスI発現の異なる制御」 . The Journal of Experimental Medicine . 190 (10): 1451–64 . doi : 10.1084/jem.190.10.1451 . PMC 2195695. PMID 10562320 .  
  12. ^ Bhattacharya S, Eckner R, Grossman S, Oldread E, Arany Z, D'Andrea A, Livingston DM (1996年9月). 「インターフェロンα誘導シグナル伝達におけるStat2とp300/CBPの協力」. Nature . 383 ( 6598): 344–7 . Bibcode : 1996Natur.383..344B . doi : 10.1038/383344a0 . PMID 8848048. S2CID 4306588 .  
  13. ^ a b Li X, Leung S, Kerr IM, Stark GR (1997年4月). 「STAT2の機能サブドメインはαインターフェロン受容体との会合前およびシグナル伝達に必須である」. Molecular and Cellular Biology . 17 (4): 2048–56 . doi : 10.1128/mcb.17.4.2048 . PMC 232052. PMID 9121453 .  
  14. ^ Uddin S, Chamdin A, Platanias LC (1995年10月). 「転写活性化因子Stat-2とI型インターフェロン受容体の相互作用」 . The Journal of Biological Chemistry . 270 (42): 24627–30 . doi : 10.1074/jbc.270.42.24627 . PMID 7559568 . 
  15. ^ Yan H, Krishnan K, Greenlund AC, Gupta S, Lim JT, Schreiber RD, et al. (1996年3月). 「リン酸化インターフェロンα受容体1サブユニット（IFNaR1）は、113 kDa STAT2タンパク質の潜在型のドッキング部位として機能する」 . The EMBO Journal . 15 (5): 1064–74 . doi : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00444.x . PMC 450004. PMID 8605876 .  
  16. ^ Nguyen VP, Saleh AZ, Arch AE, Yan H, Piazza F, Kim J, Krolewski JJ (2002年3月). 「インターフェロンα受容体2サブユニットへのStat2の結合はインターフェロンαシグナル伝達に必須ではない」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (12): 9713–21 . doi : 10.1074/jbc.M111161200 . PMID 11786546 . 
  17. ^ Horvath CM, Stark GR, Kerr IM, Darnell JE (1996年12月). 「インターフェロン刺激遺伝子因子3転写複合体におけるSTATタンパク質と非STATタンパク質の相互作用」 . Molecular and Cellular Biology . 16 (12): 6957–64 . doi : 10.1128/mcb.16.12.6957 . PMC 231699. PMID 8943351 .  
  18. ^ Martinez-Moczygemba M, Gutch MJ, French DL, Reich NC (1997年8月). 「STAT2とインターフェロンα刺激転写因子ISGF3のp48サブユニットとの相互作用を促進する明確なSTAT構造」 . The Journal of Biological Chemistry . 272 (32): 20070–6 . doi : 10.1074/jbc.272.32.20070 . PMID 9242679 . 
  19. ^ Lau JF, Nusinzon I, Burakov D, Freedman LP, Horvath CM (2003年1月). 「インターフェロン応答性転写における後生動物メディエータータンパク質の役割」 . Molecular and Cellular Biology . 23 (2): 620–8 . doi : 10.1128 / mcb.23.2.620-628.2003 . PMC 151539. PMID 12509459 .  
  20. ^ Huang M, Qian F, Hu Y, Ang C, Li Z, Wen Z (2002年10月). 「クロマチンリモデリング因子BRG1はインターフェロンα誘導性遺伝子のサブセットを選択的に活性化する」Nature Cell Biology . 4 (10): 774–81 . doi : 10.1038/ncb855 . PMID 12244326 . S2CID 251794 .  
  21. ^ Li X, Leung S, Qureshi S, Darnell JE, Stark GR (1996年3月). 「STAT1-STAT2ヘテロダイマーの形成とインターフェロンαによるIRF-1遺伝子転写活性化における役割」 . The Journal of Biological Chemistry . 271 (10): 5790–4 . doi : 10.1074/jbc.271.10.5790 . PMID 8621447 . 
  22. ^ Dumler I, Kopmann A, Wagner K, Mayboroda OA, Jerke U, Dietz R, et al. (1999年8月). 「ウロキナーゼはヒト血管平滑筋細胞におけるStat4およびStat1-Stat2複合体の活性化と形成を誘導する」 . The Journal of Biological Chemistry . 274 (34): 24059–65 . doi : 10.1074/jbc.274.34.24059 . PMID 10446176 . 
  23. ^ Fagerlund R, Mélen K, Kinnunen L, Julkunen I (2002年8月). 「アルギニン／リジンに富む核局在シグナルは二量体STATとインポーチンα5との相互作用を媒介する」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (33): 30072–8 . doi : 10.1074/jbc.M202943200 . PMID 12048190 . 
  24. ^ Gopal R, Lee B, McHugh KJ, Rich HE, Ramanan K, Mandalapu S, et al. (2018-09-25). 「 STAT2シグナル伝達はインフルエンザおよび細菌重複感染におけるマクロファージ表現型を制御する」 . Frontiers in Immunology . 9 2151. doi : 10.3389/fimmu.2018.02151 . PMC 6178135. PMID 30337919 .  
  25. ^ Farrar JD, Smith JD, Murphy TL, Leung S, Stark GR, Murphy KM (2000年7月). 「マウスStat2におけるミニサテライト挿入によるI型インターフェロン誘導性STAT4活性化の選択的消失」. Nature Immunology . 1 (1): 65–9 . doi : 10.1038/76932 . PMID 10881177. S2CID 38817062 .  
  26. ^ Takaoka A, Mitani Y, Suemori H, Sato M, Yokochi T, Noguchi S, et al. (2000年6月). 「小胞体膜ドメインにおけるインターフェロン-γと-α/βシグナル伝達成分間のクロストーク」. Science . 288 (5475): 2357–60 . Bibcode : 2000Sci...288.2357T . doi : 10.1126/science.288.5475.2357 . PMID 10875919 . 
  27. ^ Jewell NA, Cline T, Mertz SE, Smirnov SV, Flaño E, Schindler C, et al. (2010年11月). 「ラムダインターフェロンは、インフルエンザAウイルス感染によってin vivoで誘導される主要なインターフェロンである」 . Journal of Virology . 84 (21): 11515–22 . doi : 10.1128/JVI.01703-09 . PMC 2953143. PMID 20739515 .  
  28. ^ Ashour J, Morrison J, Laurent-Rolle M, Belicha-Villanueva A, Plumlee CR, Bernal-Rubio D, et al. (2010年11月). 「マウスSTAT2はデングウイルスの早期複製を抑制する」 . Cell Host & Microbe . 8 (5): 410–21 . doi : 10.1016/j.chom.2010.10.007 . PMC 3310429. PMID 21075352 .  
  29. ^ Tripathi S, Balasubramaniam VR, Brown JA, Mena I, Grant A, Bardina SV, et al. (2017年3月). 「ジカウイルスの新規マウスモデルは、ウイルスの病原性と宿主の炎症性免疫応答における株特異的な違いを明らかにする」 . PLOS Pathogens . 13 (3) e1006258. doi : 10.1371/journal.ppat.1006258 . PMC 5373643. PMID 28278235 .  
  30. ^吉川 亮、坂部 誠、浦田 誠、安田 淳（2019年5月）. 「重症熱性血小板減少症候群ウイルスの種特異的病原性はNSの抗STAT2活性によって決定される」 . Journal of Virology . 93 (10) e02226-18. doi : 10.1128/JVI.02226-18 . PMC 6498056. PMID 30814285 .  
  31. ^ Münz C (2014). 「エプスタイン・バーウイルス感染時の樹状細胞」 . Frontiers in Microbiology . 5 : 308. doi : 10.3389/fmicb.2014.00308 . PMC 4064564. PMID 24999343 .  
  32. ^ Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, Dickinson P, Mohamad SM, Valappil M, 他 (2013年2月). 「STAT2欠損とヒトにおけるウイルス性疾患感受性」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (8): 3053–8 . Bibcode : 2013PNAS..110.3053H . doi : 10.1073 / pnas.1220098110 . PMC 3581986. PMID 23391734 .  
  33. ^ Gruber C, Martin-Fernandez M, Ailal F, Qiu X, Taft J, Altman J, et al. (2020年5月). 「I型インターフェロン症患者におけるUSP18活性の消失によるホモ接合STAT2機能獲得変異」 . The Journal of Experimental Medicine . 217 (5) e20192319. doi : 10.1084/jem.20192319 . PMC 7201920. PMID 32092142 .  
  34. ^ Duncan CJ, Thompson BJ, Chen R, Rice GI, Gothe F, Young DF, et al. (2019年12月). 「STAT2のホモ接合性生殖細胞系列変異による重症I型インターフェロン症と抑制されないインターフェロンシグナル伝達」 . Science Immunology . 4 (42) eaav7501. doi : 10.1126/sciimmunol.aav7501 . hdl : 20.500.11820/3908eba0-5d5c-404d-b79f-08e6bd93b61d . PMC 7115903. PMID 31836668 .  
  35. ^ Moens L, Van Eyck L, Jochmans D, Mitera T, Frans G, Bossuyt X, 他 (2017年6月). 「遺伝性STAT2欠損症と重篤なウイルス性疾患を有する新たな家系」(PDF) . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 139 (6): 1995–1997.e9. doi : 10.1016/j.jaci.2016.10.033 . PMID 28087227 . 

さらに読む

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=STAT2&oldid=1335047911」より取得