サトラプラチン
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | BMY 45594 BMS 182751 ( OC -6-43)-ビス(アセタト)アミンジクロロシクロヘキシルアミン白金(IV) |
| 投与経路 | オーラル |
| ATCコード | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID | |
| ユニイ | |
| チェビ | |
| CompToxダッシュボード（EPA） | |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 10 H 22 Cl 2 N 2 O 4 Pt |
| モル質量 | 500.28 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
サトラプラチン（INN、コードネームJM216）は、プラチナ製剤ベースの抗腫瘍剤であり、以前の化学療法が奏効しなかった進行前立腺癌患者の治療薬として研究中であった。米国食品医薬品局（FDA）の承認はまだ受けていない。[ 1 ]医学文献に初めて記載されたのは1993年で、[ 2 ]サトラプラチンは経口投与可能な最初のプラチナ製剤ベースの化学療法薬である。[ 3 ]他の利用可能なプラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）は静脈内投与する必要がある。
この薬は肺がんや卵巣がんの治療にも使用されています。作用機序としては、この化合物ががん細胞のDNAに結合し、分裂不能にするという説が提唱されています。[ 4 ]
作用機序
提案されている作用機序は、この化合物が癌細胞のDNAに結合し、分裂不能にするというものです。さらに、シスプラチン耐性腫瘍細胞株の一部は、in vitro試験においてサトラプラチンに感受性を示しました。これは、細胞への取り込み機構の変化（例えばシスプラチンのような能動輸送ではなく、受動拡散によるサトラプラチンの取り込み）によるものと考えられます。
臨床開発
サトラプラチンは、去勢抵抗性転移性前立腺がんの男性の治療薬として開発されました。その理由はいくつかあります。投与が比較的容易であること、他のプラチナ製剤との交差耐性の可能性が低いこと、前立腺がんの初期研究で臨床的ベネフィットが認められていること、そして当時ドセタキセルが奏効しなかったこの患者集団における未充足ニーズです。サトラプラチンを用いた唯一の第III相試験（SPARC試験）は、治療歴のある転移性去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）を対象に実施され、プラセボと比較して進行または死亡のリスクが33%減少することが示されました。[ 5 ]しかし、全生存率には差が認められませんでした。FDAまたはEMAの承認を受けた適応はまだ得られていません。
サトラプラチンは、乳がん、前立腺がん、肺がんなどさまざまな悪性腫瘍に対して臨床効果があるようです。
特に放射線療法との併用により、肺がんおよび頭頸部扁平上皮がんにおいて良好な効果が得られることが示唆されています。ヴァンダービルト大学で実施された第I相試験では、頭頸部扁平上皮がん患者8名のうち7名が、放射線療法と併用してサトラプラチン10～30mgを週3回投与され、完全奏効を達成しました。[ 6 ]
副作用
サトラプラチンの毒性プロファイルはカルボプラチンに類似しており、腎毒性、神経毒性、聴器毒性は認められません。さらに、シスプラチンよりも忍容性が高く、投与ごとに水分補給を必要としません。やや強い血液毒性が認められます。貧血、下痢、便秘、吐き気または嘔吐、感染症やあざのリスク増加が報告されています。[ 7 ]
起こりうるリスクと合併症
- 血栓：がんは血栓の発生リスクを高める可能性があり、化学療法はこのリスクをさらに高める可能性があります。血栓は、脚の痛み、発赤、腫れ、息切れ、胸痛などの症状を引き起こす可能性があります。ほとんどの血栓は、血液をサラサラにする薬で治療できます。
- 生殖能力: サトラプラチンは人の妊娠能力に影響を与える可能性があり、男性では不妊症を引き起こす可能性があります。
- 避妊：サトラプラチンは胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。この薬を服用中および服用後少なくとも数ヶ月間は効果的な避妊法を用いることが重要です[ 7 ]。
作用機序の詳細
精巣がん、膀胱がん、肺がん、頭頸部がん、子宮頸がんなど、多くのヒト腫瘍がプラチナ化合物による治療を受けてきました。[ 7 ]市販されているプラチナ類似体はすべて静脈内投与する必要があるため、重篤な用量制限作用がこれらのプラチナ化合物の主な欠点の一つとなっています。卵巣がんにおけるシスプラチン/カルボプラチンに対する耐性獲得は、標的DNAに到達するプラチナの量が不十分であったり、細胞死を達成できなかったりすることが原因でした。これらの欠点が、サトラプラチンなどの次世代プラチナ類似体の開発につながりました。[ 7 ]
サトラプラチンはプロドラッグであり、体内で代謝されて作用型に変換されます。サトラプラチンの2つの極性酢酸基は薬のバイオアベイラビリティを高め、投与量の大部分が血流に入り、そこで代謝が始まります。分子が血流に入ると、薬は酢酸基を失います。この時点で、薬はアミノ基の代わりにシクロヘキシルアミン基が1つあることを除いて、シスプラチンと構造的に類似しています。薬はシスプラチンと構造的に類似しているため、その作用機序も非常に似ています。塩素原子が置換され、薬中の白金原子がDNAのグアニン残基に結合します。残念ながら、これは癌細胞だけでなく他の正常に機能する細胞にも起こり、いくつかの厳しい副作用を引き起こします。グアニン残基に結合することで、サトラプラチンはDNAの複製と転写を阻害し、結果としてアポトーシスを引き起こします。サトラプラチンが異なるのは、シクロヘキサミン基です。シスプラチンでは2つのアミン基が対称的であるのに対し、サトラプラチンのシクロヘキサミンはそれを非対称にしており、これがこの薬剤のいくつかの特殊な特性に寄与している。[ 3 ]
シスプラチンをはじめとするプラチナ系抗がん剤の大きな問題は、体が耐性を獲得する可能性があることです。耐性獲得の主な経路は、損傷したDNAを修復する哺乳類のヌクレオチド除去修復経路です。しかし、いくつかの研究によると、サトラプラチンは他のプラチナ系抗がん剤と比較して、分子上の異なる付加体（シクロヘキサミン）のためにDNA修復タンパク質に認識されにくく、認識されないことが示されています。サトラプラチンはDNA修復タンパク質に認識されないため、DNAは損傷したまま複製できず、細胞は死滅し、耐性の問題は解決されます。[ 3 ]
試験管内実験では、サトラプラチンはシスプラチンよりも明確に定義された造血癌に対してより効果的であることが示されています。MTAP欠損とBcl -2遺伝子変異は、有効性向上のバイオマーカーとして特定されました。[ 8 ]
参考文献
- ^ Wheate NJ、Walker S、Craig GE、Oun R（2010年9月）「臨床および臨床試験におけるプラチナ製剤抗がん剤の現状」Dalton Transactions . 39 (35): 8113– 8127. doi : 10.1039/C0DT00292E . hdl : 2123/14271 . PMID 20593091 . S2CID 205766376 .
- ^ケランド LR、エイベル G、マッキージ MJ、ジョーンズ M、ゴダード PM、ヴァレンティ M、他。 （1993年6月）。「ビス-アセタト-アンミン-ジクロロ-シクロヘキシルアミン白金(IV): 経口活性白金製剤の前臨床抗腫瘍評価」(PDF)。がん研究。53 ( 11) : 2581–2586。PMID 8388318 。
- ^ a b c Choy H, Park C, Yao M (2008年3月). 「経口プラチナ製剤サトラプラチンの現状と将来展望」 . Clinical Cancer Research . 14 (6): 1633– 1638. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-2176 . PMID 18347164 .
- ^サトラプラチン — スペクトラム・ファーマシューティカルズ2007年7月4日アーカイブat the Wayback Machine
- ^ Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O, Witjes JA, Demkow T, Ferrero JM, 他 (2009年11月). 「化学療法後に進行した去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした、プレドニゾンとサトラプラチンまたはプラセボの併用による多国籍二重盲検第III相試験：SPARC試験」 . Journal of Clinical Oncology . 27 (32): 5431– 5438. doi : 10.1200/JCO.2008.20.1228 . PMID 19805692 .
- ^ Cmelak AJ, Choy H, Murphy BA, DeVore R, Bria B, Day T, 他「非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮がんにおける同時放射線療法を伴うJM-216の第I相試験」Proc Am Soc Clin Oncol . 1999 .
- ^ a b c d Bhargava A, Vaishampayan UN (2009年11月). 「サトラプラチン：新世代の経口プラチナ製剤をリードする」 . Expert Opinion on Investigational Drugs . 18 (11): 1787– 1797. doi : 10.1517/13543780903362437 . PMC 3856359. PMID 19888874 .
- ^ Zander T, Xue J, Markson G, Dahm F, Renner C (2022年4月). 「サトラプラチンは遺伝学的に定義されたリンパ系悪性腫瘍に対して高い細胞傷害活性を示す」 . Anticancer Research . 42 (4): 1821– 1832. doi : 10.21873/anticanres.15658 . PMID 35347000. S2CID 247765144 .
