飢餓反応

動物（人間を含む）における飢餓反応は、食糧不足や極端な体重減少によって引き起こされる適応的な生化学的および生理学的変化のセットであり、体は生存を延長し、体脂肪と除脂肪量を維持するために、代謝率および/または非安静時エネルギー消費を低下させることによってエネルギーを節約しようとします。[ 1 ]

同義語または密接に関連する用語には、飢餓反応、飢餓モード、飢餓抵抗、飢餓許容度、適応飢餓、適応熱産生、脂肪適応、代謝適応などがあります。

人間の場合

通常、体はエネルギー摂取量の減少に反応して、まず消化管の内容物と筋肉および肝臓細胞の両方に存在するグリコーゲン貯蔵をグリコーゲン分解によって使い果たします。[ 2 ]長期間の飢餓の後、このグリコーゲン貯蔵が枯渇すると、体は脂肪貯蔵を燃焼し、筋肉やその他の組織を消費し、筋肉組織内のタンパク質を燃料源として使用し始め、その結果、筋肉量が減少します。[ 3 ]

大きさと構成

飢餓反応（すなわち代謝適応）の大きさと構成は、バイオスフィア2で2年間隔離生活を送っていた8人を対象とした研究で推定された。隔離中、彼らは厳しい環境のために徐々に体重が平均15％（範囲：9～24％）減少した。隔離から解放されると、隔離された8人は、当初は同様の身体的特徴を持っていた152人の対照群と比較された。平均して、隔離後の個人の飢餓反応は、1日の総エネルギー消費量が750キロジュール（180キロカロリー）減少した。飢餓反応のうち250 kJ（60 kcal）は、除脂肪体重と脂肪量の減少によって説明された。さらに270 kJ（65 kcal）は、そわそわ行動の減少によって説明された。残りの230 kJ（55 kcal）は統計的に有意ではなかった。[ 4 ]

一般的な

身体のエネルギー必要量は、基礎代謝率（BMR）と身体活動レベル（ERAT、運動関連活動熱産生）によって決まります。このカロリー必要量は、タンパク質、脂肪、炭水化物、またはそれらの組み合わせで満たすことができます。グルコースは一般的な代謝燃料であり、あらゆる細胞で代謝されます。フルクトースやその他の栄養素は肝臓でのみ代謝され、そこで代謝産物はグルコースに変換されて肝臓や筋肉にグリコーゲンとして蓄えられるか、脂肪酸に変換されて脂肪組織に蓄えられます。

血液脳関門があるため、人間の脳への栄養素の供給は、この関門を通過できる分子に特に依存しています。脳自体は基礎代謝量の約18%を消費します。1日の総摂取量が7,500 kJ（1,800 kcal）の場合、これは1,360 kJ（324 kcal）、つまり約80 gのブドウ糖に相当します。体内のブドウ糖消費量の約25%は脳で発生します。

グルコースは、食物中の糖から直接得られるほか、他の炭水化物の分解によっても得られます。食物中の糖や炭水化物が不足している場合は、貯蔵グリコーゲンの分解によってグルコースが得られます。グリコーゲンはグルコースの貯蔵形態として容易にアクセスでき、肝臓と骨格筋に大量に蓄えられています。[ 5 ]

グリコーゲン貯蔵量が枯渇すると、脂肪組織の脂肪が分解されてグルコースが得られます。脂肪はグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、グリセロールは肝臓で糖新生経路を介してグルコースに変換されます。

グリセロールから生成されるグルコースが減少し始めると、肝臓はケトン体の生成を開始します。ケトン体は前段落で述べた遊離脂肪酸の短鎖誘導体であり、血液脳関門を通過できるため、脳で代替代謝燃料として利用できます。脂肪酸は体内のほとんどの組織でエネルギー源として直接利用できますが、それ自体はイオン化が進みすぎて血液脳関門を通過できません。

タイムライン

グリコーゲン貯蔵量が枯渇した後、その後2～3日間は、脂肪酸が主な代謝燃料となります。脳は当初、ブドウ糖を使い続けます。これは、脳以外の組織が脂肪酸を代謝燃料として利用している場合、同じ組織におけるブドウ糖の利用が停止されるためです。したがって、脂肪酸がエネルギー源として分解されている間、残りのブドウ糖はすべて脳で利用可能になります。

2～3日間の断食後、肝臓は脂肪酸分解から得られる前駆体からケトン体を合成し始めます。脳はこれらのケトン体を燃料として利用し、ブドウ糖の必要量を減らします。3日間の断食後、脳はエネルギーの30%をケトン体から得ます。4日間後には、この割合は75%に増加します。[ 6 ]

このように、ケトン体の産生により、脳のブドウ糖必要量は1日80gから約30gに削減されます。残りの30gのうち、20gは肝臓でグリセロール（脂肪分解産物）から生成できます。それでも1日あたり約10gのブドウ糖が不足するため、他の供給源から摂取する必要があります。この不足分は、体内のタンパク質のタンパク質分解によって得られるアミノ酸からの 糖新生によって補われます。

数日間の断食の後、体内のすべての細胞がタンパク質を分解し始めます。これによりアミノ酸が血流に放出され、肝臓でブドウ糖に変換されます。人体の筋肉の大部分はタンパク質で構成されているため、この現象が飢餓時に見られる筋肉量の減少の原因となっています。

しかし、体はどの細胞がタンパク質を分解し、どの細胞が分解しないかを選択的に決定することができます。1gのブドウ糖を合成するには、約2～3gのタンパク質を分解する必要があります。脳の生存を維持するためには、1日に約20～30gのタンパク質を分解して10gのブドウ糖を合成する必要があります。しかし、タンパク質を節約するため、断食期間が長くなるにつれて、この数値は減少する可能性があります。

脂肪の蓄えが完全に枯渇し、タンパク質が唯一の燃料源となったときに、飢餓状態が発生します。そのため、飢餓状態が続くと、体内のタンパク質の喪失が重要な臓器の機能に影響を及ぼし、たとえ脂肪の蓄えがまだ使われていなかったとしても、死に至ります。（痩せている人の場合、脂肪の蓄えが早く枯渇し、タンパク質の枯渇も早く起こり、したがって死に至る時期も早くなります。）

一般的に、最終的な死因は、組織の劣化や電解質の不均衡によって引き起こされる不整脈または心停止です。

重度の肥満患者では、タンパク質が最初に枯渇することが示されています。したがって、脂肪の蓄えが使い果たされる前に飢餓による死が起こると予測されます。[ 7 ]

生化学

飢餓状態において、脳が消費するエネルギーの半分以下が代謝されたグルコースから得られます。人間の脳はケトン体を主要な燃料源として利用できるため、体は骨格筋を急速に分解する必要がなくなり、認知機能と運動能力を最大数週間維持することができます。この反応は人類の進化において極めて重要であり、長期にわたる飢餓状態においても人間が効率的に食料を見つけ続けることを可能にしました。[ 8 ]

最初は血液中のインスリン濃度が低下し、グルカゴン、エピネフリン、ノルエピネフリン濃度が上昇する。[ 9 ]この時点では、グリコーゲン分解、糖新生、脂肪分解、ケトン体生成が促進される。体内のグリコーゲン貯蔵は約 24 時間で消費される。通常の 70 kg の成人では、体内に貯蔵されているグリコーゲンは約 8,000 キロジュールに過ぎない（主に横紋筋）。体はまた、グリセロールと糖原性アミノ酸を代謝用のグルコースに変換する糖新生を行っている。もう 1 つの適応はコリ回路で、これは脂質由来のエネルギーであるグルコースを末梢解糖系組織に送り、次に乳酸を肝臓に送り返してグルコースへの再合成を行う。これらのプロセスにより、長期間の飢餓状態でも血糖値は比較的安定している。

しかし、長期の飢餓中の主なエネルギー源は、トリグリセリドに由来する。貯蔵されているグリコーゲンの 8,000 キロジュールと比較すると、脂質燃料はエネルギー含有量がはるかに豊富であり、 70 kg の成人は 400,000 キロジュール以上のトリグリセリドを貯蔵している（主に脂肪組織に）。[ 10 ]トリグリセリドは脂肪分解によって脂肪酸に分解される。エピネフリンは、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とペリリピンをリン酸化させるタンパク質キナーゼAを活性化することによって脂肪分解を促進する。これらの酵素は、CGI-58 および脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）とともに、脂肪滴の表面で複合体を形成する。ATGL と HSL の協調作用によって、最初の 2 つの脂肪酸が遊離する。残ったグリセロールは糖新生に使われる。[ 11 ]

脂肪酸は直接的な燃料源として利用できません。脂肪酸はまずミトコンドリア（主に骨格筋、心筋、肝細胞）でβ酸化を受けなければなりません。脂肪酸はCAT-1酵素の作用によりアシルカルニチンとしてミトコンドリアに輸送されます。この段階はβ酸化の代謝フラックスを制御します。生成されたアセチルCoAはTCA回路に入り、酸化的リン酸化を受けてATPを生成します。体はこのATPの一部を糖新生に投入し、より多くのグルコースを生成します。[ 12 ]

トリグリセリドと長鎖脂肪酸は疎水性が高すぎて脳細胞に入り込むことができないため、肝臓でケトン体を生成するケトン生成のプロセスを経て短鎖脂肪酸とケトン体に変換される。生成されたケトン体であるアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸は両親媒性で、脳（および筋肉）に取り込まれ、アセチルCoAに分解されてTCA回路で利用される。アセト酢酸は自然にアセトンに分解され、このアセトンが尿や肺から排出され、長時間の絶食に伴う「アセトン臭」を引き起こす。脳は飢餓時にはブドウ糖も使用するが、体内のブドウ糖の大部分は骨格筋と赤血球に使われる。脳がブドウ糖を使いすぎると、筋肉が失われる。脳と筋肉がブドウ糖に完全に依存していた場合、体は8～10日で窒素含有量の50％を失うことになる。[ 13 ]

長期の断食後、体は自身の骨格筋を分解し始めます。脳の機能を維持するためには、糖新生によるグルコースの生成が継続されますが、糖原性アミノ酸（主にアラニン）が必要です。これらは骨格筋から供給されます。飢餓後期、血中ケトン体が5～7 mMに達すると、脳におけるケトン体の利用が増加し、筋肉におけるケトン体の利用は減少します。[ 14 ]

その後、オートファジーが加速的に進行します。オートファジーでは、細胞は糖新生に必要なアミノ酸を生成するために重要な分子を分解します。このプロセスは細胞の構造を歪め、[ 15 ]飢餓における一般的な死因の一つは、オートファジーの長期化による横隔膜機能不全です。

細菌では

細菌は栄養素が制限されると抗生物質に対して高い耐性を示す。感染時の飢餓は抗生物質耐性に寄与する。なぜなら、栄養素は宿主防御機構によって隔離され、増殖する細菌によって消費されるため、制限されるからである。[ 16 ] [ 17 ]生体内で飢餓によって引き起こされる耐性の最も重要な原因の一つは、多くの慢性感染症で起こるバイオフィルムの成長である。 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]バイオフィルム内の飢餓は、バイオフィルムクラスターの周辺に位置する細胞による栄養素の消費と、バイオフィルムを通る基質​​の拡散の減少によって生じる。[ 21 ]バイオフィルム細菌はほぼ全ての抗生物質クラスに対して極めて高い耐性を示すため、制限基質を供給することで感受性を回復させることができる。[ 22 ]

参照

参考文献

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リソース

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