アミロイドプラーク
アミロイドβ免疫染色によるアミロイドプラーク（茶色）

アミロイドプラーク（別名：神経斑、アミロイドβプラーク、老人斑）は、アミロイドβ（Aβ）タンパク質の 細胞外沈着物で、主に脳の灰白質に存在します。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]変性神経細胞要素や、ミクログリアおよびアストロサイトの過剰増殖は、アミロイドプラークと関連している可能性があります。一部のプラークは加齢によって脳内に発生しますが、多数のプラークと神経原線維変化はアルツハイマー病の特徴的な所見です。[ 5 ]

プラークの形状と大きさは非常に多様であり、Aβ免疫染色された組織切片では対数正規分布曲線を描き、平均プラーク面積は400～450平方マイクロメートル（μm 2 ）である。最も小さなプラーク（200 μm 2未満）は、しばしばAβの拡散沈着物から成り、特に数が多い[ 4 ] 。 [ 6 ]プラークは、Aβが誤って折り畳まれ、オリゴマーやより長いポリマーに凝集することで形成され、後者はアミロイドの特徴である[ 7 ]。

歴史

1892年、ポール・ブロックとゲオルゲ・マリネスクは、灰白質におけるプラークの存在を初めて報告しました。[ 8 ] [ 9 ]彼らはこれらのプラークを「神経膠細胞硬化症の結節」と呼びました。1898年、エミール・レドリッヒは3人の患者にプラークが認められたと報告し、そのうち2人は臨床的に認知症と診断されていました。[ 10 ]レドリッヒはプラークがキビの種子に似ていると考え、「粟粒性硬化症」という用語を用い、この病変を「プラーク」と呼んだ最初の人物でした。[ 4 ]

20世紀初頭、オスカー・フィッシャーは、それらが放線菌のドルーゼン（晶洞様病変）に類似していることに気づき、その変性過程を「ドルーシゲ・ネクローゼ」と名付けました。 [ 11 ]アロイス・アルツハイマーは、1906年の発表（1907年に出版）で初めてプラークと認知症を関連付けたとよく言われますが、[ 12 ]この短い報告は主に神経原線維変化に焦点を当てており、プラークについては簡単に触れられただけでした。[ 4 ]アルツハイマー病におけるプラークに関する最初の実質的な記述は1911年に発表されました。[ 11 ]一方、オスカー・フィッシャーは1907年、1910年、1912年にプラークと認知症に関する一連の包括的な研究を発表しました。[ 11 ] 1911年までに、マックス・ビエルショウスキーはプラーク沈着物のアミロイド性を提案しました。これは後にポール・ディヴリーによって確認され、コンゴーレッドで染色されたプラークは複屈折という光学特性を示すことが示されました。[ 13 ]これは一般的なアミロイドの特徴です。[ 14 ]

1911年、テオフィル・シムホヴィッツは、高齢者の脳に頻繁に存在することを示すために「老人斑」という用語を導入しました。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] 1968年、定量分析により老人斑と認知症との関連性が確認されました。[ 18 ] 1973年には、異常な神経突起（神経突起）を含むプラークを指すために「神経斑」という用語が使用されました。[ 19 ] 1984年と1985年には、プラークの中核を形成するタンパク質としてAβが同定されました。[ 20 ]この発見により、プラークを研究するための新しいツール、特にAβに対する抗体が生成され、アルツハイマー病の潜在的な治療法開発の分子標的が提示されました。[ 4 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

アミロイドβの生成

アミロイドβ（Aβ）は、通常40または42個のアミノ酸からなる小さなタンパク質で、Aβ前駆体タンパク質（APP）と呼ばれるより長い親タンパク質から遊離します。[ 24 ] APPは体内の多くの種類の細胞によって産生されますが、特にニューロンに多く存在します。Aβは細胞膜を一度通過する単回膜貫通タンパク質です。[ 25 ]

APPのAβセグメントは、一部が膜の内側にあり、一部が膜の外側にあります。Aβを遊離させるために、APPは2つの酵素によって順次切断されます。1つ目は膜の外側にあるベータセクレターゼ（またはβアミロイド切断酵素（BACE））、2つ目は膜内の酵素複合体であるガンマセクレターゼ（γセクレターゼ）です。[ 25 ]これらのセクレターゼの順次的な作用の結果、Aβタンパク質断片が細胞外空間に放出されます。[ 26 ] [ 25 ] 40または42アミノ酸長のAβペプチドに加えて、より少量のAβ断片もいくつか生成されます。[ 27 ] [ 28 ] Aβはさまざまな方法で化学的に修飾することができ、タンパク質の長さと化学修飾は、凝集傾向と毒性の両方に影響を及ぼす可能性があります。[ 4 ]

識別

アルツハイマー病患者の脳から採取した2つのアミロイドプラーク。この顕微鏡写真では、神経突起はナウメンコ・フェイギン銀染色で暗く染色され、ピンク色の要素（プラークコアを含む）は過ヨウ素酸シッフ（PAS）対比染色で染色されている。バーの長さは20ミクロン（0.02 mm）である。

アミロイドプラークは、銀染色、コンゴーレッド、チオフラビン、クレシルバイオレット、PAS反応、発光共役オリゴチオフェン（LCO）などの様々な染色法を用いて光学顕微鏡で観察することができます。 [ 29 ] [ 4 ] [ 30 ]これらの方法は、プラークの異なる成分を染色することが多く、感度も異なります。 [ 4 ] [ 31 ]プラークは、Aβまたは病変の他の成分に対する抗体を用いて免疫組織化学的に可視化することもできます。免疫組織化学染色は、プラークに関連する抗原に対して感度と特異性の両方を備えているため、特に有用です。 [ 32 ]

構成

アミロイドプラークを構成するAβ沈着物は、大きさや外観が様々である。[ 3 ] [ 4 ]光学顕微鏡で見ると、直径数ミクロンの小さく薄い集積物から、はるかに大きくて密度の高い、あるいは拡散した塊まで様々である。いわゆる「古典的プラーク」は、密集したAβアミロイドの核と、それよりやや密度の低いAβのコロナで囲まれた構造である。[ 4 ]古典的プラークには、活性化したアストロサイトやミクログリアとともに、多くの異なる種類のニューロンに由来する異常な腫脹した神経突起（神経突起）も含まれる。[ 3 ] [ 4 ]異常な神経突起や活性化したグリア細胞は、ほとんどの拡散性プラークでは典型的ではなく、拡散性沈着物はプラーク発達の初期段階であることが示唆されている。[ 33 ]

解剖学的分布

ディートマー・タールとその同僚は、アルツハイマー病患者の脳におけるプラーク形成の段階的な順序を提唱している[ 34 ] [ 35 ]。第1段階では大脳新皮質にプラークが現れ、第2段階では大脳皮質、海馬、扁桃体にプラークが現れ、第3段階では基底核と間脳が影響を受け、第4段階では中脳と延髄にプラークが現れ、第5段階では橋と小脳にプラークが現れる。したがって、末期アルツハイマー病では、脳のほとんどの部分にプラークが見られる。脊髄にプラークが見られることはまれである。[ 4 ]

形成と拡散

Aβの正常な機能は明らかではないが、タンパク質が誤って折り畳まれ、分子鋳型形成（「シーディング」）のプロセスによって脳内に蓄積し始めると、プラークが発生する。[ 36 ]マティアス・ユッカーとラリー・ウォーカーは、このプロセスを海綿状脳症またはプリオン病として知られる疾患におけるプリオンの形成と拡散に例えている。[ 36 ] [ 37 ]プリオンパラダイムによれば、特定のタンパク質はβシート二次構造に富む形状に誤って折り畳まれる。[ 7 ] [ 38 ]

病気への関与

豊富なAβプラークと、凝集したタウタンパク質からなる神経原線維変化は、アルツハイマー病の神経病理学的診断に必要な2つの病変です。[ 22 ] [ 39 ]神経原線維変化の数はプラークの数よりも認知症の程度と強く相関していますが、遺伝学的および病理学的所見は、Aβがアルツハイマー病のリスク、発症、進行に中心的な役割を果たしていることを示唆しています。[ 21 ]

アルツハイマー病の診断には、通常、剖検時に脳組織のプラークと神経原線維変化を顕微鏡で分析する必要がある。[ 40 ] しかし、Aβプラーク（および脳Aβアミロイド血管症）は、血液中に注入された後に脳内のAβ沈着物に選択的に結合する放射性標識剤を調製することにより、生きた被験者の脳内で検出することができる。 [ 41 ]リガンドは血液脳関門を通過して凝集したAβに結合し、その脳内での滞留は陽電子放出断層撮影法によって評価される。さらに、プラークと神経原線維変化の存在は、脳脊髄液中のAβとタウタンパク質の量を測定することによって推定することができる。[ 42 ] [ 43 ]

発生

脳内にプラークが存在する確率は、加齢とともに増加します。[ 44 ] 60歳（10%）から80歳（60%）にかけて、老人斑を持つ人の割合は直線的に増加します。女性は男性よりもプラークを持つ可能性がわずかに高くなります。[ 45 ] [ 44 ]プラークとアルツハイマー病はどちらも、 21トリソミー（ダウン症候群）の高齢者に多く見られます。[ 1 ] [ 46 ]これは、 APP遺伝子が21番染色体上にあり、ダウン症候群では3つのコピーが存在するため、Aβが過剰に生成されることに起因すると考えられています。[ 46 ]

アミロイドプラークは、鳥類から類人猿に至るまでの動物種の老化した脳に自然に発生します。[ 4 ]これまでに調査されたすべての非ヒト霊長類でアミロイドプラークが見つかっています。 [ 47 ]しかし、神経原線維変化はまれであり、アルツハイマー病の完全な神経病理とともに認知症を呈する非ヒト種は見つかっていません。[ 48 ]

研究

アミロイドプラークの生化学的、細胞学的、炎症的特徴を研究するために、ヒトサンプルとアルツハイマー病の実験モデルの両方が使用されてきた。 [ 4 ]実験的研究は、プラークが発生し増殖するメカニズムを描写することだけでなく、生きた脳内でプラークを検出する（そして潜在的に予防/除去する）方法を発見することにも焦点を当ててきた。[ 4 ]しかし、アミロイド生物学のいくつかの側面はまだ調査中である。

参照

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