胚移植

胚移植
受精後3日目の移植用8細胞胚
メッシュD004624

胚移植（ET ）[ 1 ]とは、妊娠を成立させる目的で胚を女性の子宮に移植する生殖補助医療の一段階を指します。この技術は体外受精（IVF）と関連して用いられることが多く、ヒトや他の動物にも適用されますが、状況や目的は様々です。

胚移植は2日目、3日目、あるいはそれ以降の胚盤胞段階で行うことができ、胚移植は1984年に初めて実施されました。[ 2 ]

胚移植の成功に影響を与える要因としては、子宮内膜の受容性、胚の質、胚移植技術などが挙げられます。

生鮮と冷凍

胚は、同じ月経周期の受精卵細胞から採取された「新鮮胚」と、前の周期に採取され胚凍結保存された「凍結胚」のいずれかです。凍結保存胚は、移植直前に解凍されます。後者は「凍結胚移植」（FET）と呼ばれます。凍結保存胚を用いた場合、出生異常や発育異常の増加はなく、一貫して良好な結果が得られています。[ 3 ]また、卵細胞質内精子注入法（ICSI）に用いられる新鮮卵子と凍結卵子の間でも同様の結果が出ています。 [ 4 ]実際、 FET後の妊娠率は上昇し、卵巣過剰刺激が行われた同じ周期の胚移植と比較して、周産期の結果への影響は少なくなります。 [ 5 ]卵巣過剰刺激後、子宮内膜は着床に最適な状態に準備されていないと考えられているため、凍結胚移植は、着床成功率を最適化することに焦点を当てた別の周期で行われます。[ 5 ]ガラス化胚盤胞から生まれた子どもは、凍結されていない胚盤胞から生まれた子どもよりも出生体重が著しく高くなります。 [ 6 ]凍結融解卵子を移植する場合、自然周期で移植しても排卵誘発で移植しても妊娠の可能性は基本的に同じです。[ 7 ]

生児率と継続妊娠率の点では、FETと新鮮胚移植の間に差はほとんどないか全くなく、「全胚凍結」戦略を用いた方が卵巣過剰刺激症候群のリスクは低い可能性がある。 [ 8 ] 「全胚凍結」戦略を用いた場合、在胎週数に対して大きい赤ちゃんが生まれるリスクと高い出生率、さらに母体の妊娠高血圧症候群のリスクが増加する可能性がある。[ 8 ] 

子宮の準備

ヒトでは、胚が着床できるように子宮内膜（子宮内膜）を適切に準備する必要があります。自然周期では、胚移植は黄体期に行われ、この時期は黄体形成ホルモンの状態と比較して子宮内膜が適切に未発達な状態です。刺激周期または「凍結」胚を移植する周期では、受精卵はまずエストロゲン製剤（約2週間）を投与され、その後エストロゲンとプロゲステロンの併用療法を受けることで、内膜が胚を受け入れやすい状態になります。この受容性が高まる時期が着床時期です。 2013年の科学的レビューでは、凍結胚移植における子宮内膜の準備方法のうち、どれがより効果的であるかを特定することは不可能であるという結論に達しました。[ 9 ]

移植前に頸管粘液を除去することを支持する限られた証拠もある。[ 10 ]

タイミング

胚移植は、胚培養期間が様々であり、胚発生の異なる段階を経て行うことができます。胚移植が行われる主な段階は、卵割期（混合孵卵後2～4日目）または胚盤胞期（混合孵卵後5～6日目）です。[ 11 ]

生体内では、卵割期胚は卵管内に留まっており、子宮の栄養環境は卵管の栄養環境とは異なることが知られているため、3日目に移植すると胚にストレスがかかり、着床率が低下する可能性があると考えられています。胚盤胞期胚は子宮環境に最も適しているため、この問題は発生しません [1]。

3日目の細胞期に達した胚は、移植前に着床前遺伝子診断（PGD）によって染色体異常や特定の遺伝子異常の有無を検査することができます。胚盤胞期での移植は、1回の移植あたりの出生率を大幅に向上させますが、移植および胚凍結保存に使用できる胚の数が減少するため、卵割期での移植では累積臨床妊娠率が上昇します。[ 7 ]受精後2日目と3日目の移植で出生率に差があるかどうかは不明です。[ 12 ]

胚盤胞移植では卵割期胚移植に比べて一卵性双胎の発生率は増加しない。[ 13 ]

胚盤胞期に達した出産では、卵割期に達した出産と比較して、早産（オッズ比1.3）および先天異常（オッズ比1.3）のオッズが有意に高い。 [ 11 ]培養の延長によって誘発されるエピジェネティックな変化により、女性の胚の死亡率が上昇するため、[ 14 ]胚盤胞移植では、2日目または3日目の移植（通常の性比は男性51.5％）と比較して、男児の出産（56.1％）が多くなる。

胚の選択

研究室では、卵母細胞と胚の質を判断するための等級分けの方法を開発してきました。妊娠率を最適化するためには、形態学的スコアリングシステムが胚を選択するための最善の戦略であるという重要なエビデンスがあります。[ 15 ] 2009年に初めての体外受精用タイムラプス顕微鏡システムが臨床使用が承認されて以来、形態運動スコアリングシステムは妊娠率をさらに向上させることが示されています。[ 16 ]しかし、形態運動スコアリングシステムの有無にかかわらず、すべての異なるタイプのタイムラプス胚イメージング装置を従来の体外受精の胚評価と比較すると、生児出産、妊娠、死産または流産の差を示す十分なエビデンスがないため、どちらかを選択することはできません。[ 17 ] 2016年の小規模な前向きランダム化研究では、従来の発生学と比較して、自動化されたタイムラプス胚イメージング装置では胚の質が悪く、スタッフの時間が多くかかることが報告されています。[ 18 ]人工知能とディープラーニングを基盤とした、より正確な胚選抜分析の開発に向けた積極的な取り組みが進められています。胚ランキングインテリジェント分類アルゴリズム（ERICA）[ 19 ]はその好例です。このディープラーニングソフトウェアは、個々の胚の予測遺伝的状態に基づく非侵襲的なランキングシステムによって、手作業による分類を代替します。[ 20 ]この分野の研究はまだ進行中ですが、現在進行中の実現可能性調査がその可能性を裏付けています。[ 21 ]

手順

胚移植の手順は、膣に腟鏡を挿入し、子宮頸部を観察することから始まります。子宮頸部は生理食塩水または培養液で洗浄されます。胚は移植カテーテルに装填され、患者の身元確認後、医師に渡されます。カテーテルは子宮頸管から挿入され、子宮腔内へと進められます。[ 22 ]この手順にはいくつかの種類のカテーテルが使用されますが、ソフトカテーテルとハードカテーテルのどちらを使用する方が臨床妊娠の可能性が高くなるという確かなエビデンスがあります。[ 23 ]

超音波ガイド下胚移植には、良好で一貫した利点がある[ 10 ]。これは、腹部超音波検査を行い、子宮底から1～2cm離れた正しい位置に胚が確実に着床することを確認するというものである[ 24 ] 。超音波ガイド下胚移植は、「臨床的接触」のみの場合と比較して、臨床妊娠率が大幅に向上するというエビデンスがあり、ヒアルロン酸を豊富に含む胚移植液を用いた移植もその一つである[ 25 ] 。麻酔は一般的に必要ではない。特に単一胚移植では、子宮腔内への胚の配置に正確さと精密さが求められる。胚移植の最適な標的は、最大着床ポテンシャル（MIP）点として知られており、3D/4D超音波を用いて特定される[ 26 ] 。しかし、子宮の中央部への胚の着床を支持するエビデンスは限られている[ 10 ] 。 [ 25 ]

カテーテル挿入後、内容物が排出され、胚が移植されます。胚移植を行う前に試験的に移植を行うことを支持するエビデンスは限られています。[ 10 ]排出後、カテーテルが子宮内に留置されている時間は妊娠率に影響を与えません。[ 27 ]排出後にカテーテルによる陰圧を避けることを示唆するエビデンスは限られています。[ 10 ]カテーテルを引き抜いた後、カテーテルは発生学者に渡され、残留胚の有無が検査されます。

接合子卵管内移植（ZIFT）の過程では、女性の体から卵子が取り出され、受精させられ、その後子宮ではなく卵管に移植されます。

胚番号

大きな問題は、いくつの胚を移植すべきかということです。なぜなら、複数の胚を移植すると多胎妊娠のリスクが高まるからです。かつては医師が妊娠の可能性を高めるために複数の胚を移植していましたが、この方法は今では好まれなくなっています。多くの国では、専門学会や議会が、この慣行を抑制するためのガイドラインや法律を制定しています。[ 28 ] 1周期で2つの胚を移植すると、単一の胚を移植するよりも高い出生率が得られるという低～中程度の証拠があります。しかし、2周期で2つの単一胚を移植すれば、出生率は同じで、多胎妊娠を回避できます。[ 29 ]

適切な胚移植数は、女性の年齢、体外受精（IVF）の初回、2回目、3回目のサイクルのいずれであるか、そして最高品質の胚が利用可能かどうかによって異なります。英国国立医療技術評価機構（NICE）が2013年に発表したガイドラインによると、1サイクルあたりの胚移植数は以下の表に従って選択する必要があります。[ 30 ]

年試行番号胚移植
37歳未満1位1
2位最高品質の場合は1
3位2つ以下
37～39歳1位と2位最高品質の場合は1
最高品質のものがない場合2
3位2つ以下
40～42歳2

e-SET

女性に移植する胚を1つだけ選択する技術は、選択的単一胚移植（e-SET ）と呼ばれ、胚が胚盤胞段階にある場合は、選択的単一胚盤胞移植（eSBT）とも呼ばれます。[ 31 ]この技術は、例えば二重胚移植（DET）や二重胚盤胞移植（2BT）と比較して、多胎妊娠のリスクを大幅に低減します。双子妊娠率は、sETでは約3.5％であるのに対し、DETでは約38％です。 [ 32 ]また、eSBTでは2％であるのに対し、2BTでは約25％です。[ 31 ]同時に、 eSBTの妊娠率は2BTよりも大幅に低いわけではありません。[ 31 ]つまり、新鮮胚移植に続いて凍結融解胚移植を1回行った場合の累積出生率は、新鮮胚移植を1周期行った後の累積出生率と同等である。[ 12 ]さらに、SETは、出産時の平均在胎週数、分娩方法、出生体重、新生児集中治療室入室リスクの点で、DETよりも優れた結果を示している。[ 32 ]卵割期胚のe-SETにより、生児出産の可能性が38％、多胎出産の可能性が94％減少する。[ 33 ]ランダム化比較試験のエビデンスによると、e-SET（新鮮胚および/または凍結胚）の試行回数を増やすと、DETと同程度の累積生児出産率が得られることが示唆されている。[ 33 ]

単一胚移植の利用率はスウェーデンで最も高く（69.4%）、米国では2.8%と低い。ART（生殖補助医療）に対する公的資金へのアクセス、優れた凍結保存施設の利用可能性、多胎妊娠のリスクに関する効果的な教育、そして法整備が、地域における単一胚移植の利用率を左右する最も重要な要因であると考えられる。[ 34 ]また、多くの不妊カップルが双子を強く希望するため、個人の選択も重要な役割を果たしている。[ 34 ]

補助的な処置

胚移植後の子宮頸管の機械的閉鎖が効果があるかどうかは不明である。[ 35 ]

胚移植後の安静期間が長くなると（20分以上）、臨床妊娠の可能性が低くなるという証拠が数多くあります。[ 36 ]

ヒアルロン酸を胚の接着媒体として使用すると、生児出生率が上昇する可能性があります。 [ 35 ]胚移植時に膀胱を満杯にしたり、頸管粘液を除去したり、子宮内膜または子宮頸管腔を洗浄したりしても、ほとんどまたは全くメリットがない可能性があります。[ 35 ]アモキシシリンとクラブラン酸の併用による補助的な抗生物質は、抗生物質を使用しない場合と比較して、臨床妊娠率を増加させない可能性があります。[ 35 ]胚移植の前後にアトシバン、G-CSF、hCGを使用すると、臨床妊娠率が上昇する傾向が見られました。[ 37 ]

凍結融解胚移植または卵子提供胚移植では、移植前にレシピエントに卵巣過剰刺激を施す必要はなく、自然排卵周期に行うことができます。しかしながら、凍結融解胚移植にも様々なプロトコルが存在します。例えば、卵巣過剰刺激を伴うプロトコルや、エストロゲンおよび/またはプロゲステロンによって子宮内膜を人工的に準備するプロトコルなどです。エストロゲンまたはプロゲステロンによって子宮内膜を人工的に準備する周期では、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRHa）の持続投与など、卵巣からのホルモン産生を抑制する薬剤を追加投与することが有益である可能性があるというエビデンスがあります。[ 38 ]卵子提供の場合、卵子採取当日または翌日に開始した場合と比較して、ドナーからの卵子採取前にレシピエントへのプロゲステロン補充を開始した場合、妊娠率が低く、周期キャンセル率が高くなるという証拠があります。 [ 7 ]

精液には、子宮頸部および子宮の上皮細胞と相互作用し、能動的な妊娠免疫寛容を誘導する複数のタンパク質が含まれています。胚移植前後に女性が精漿に曝露されると、臨床妊娠に関しては統計的に有意な転帰改善が認められますが、利用可能なデータが限られているため、継続妊娠率や出生率に​​ついては有意な改善は認められません。[ 39 ]

フォローアップ

患者は通常、卵子（卵母細胞とも呼ばれる）採取後にプロゲステロン薬の投与を開始します。プロゲステロンオイル（PIO）の毎日の筋肉内注射は標準的な投与経路ですが、PIO注射は妊娠中の使用についてFDAの承認を受けていません。最近のメタアナリシスでは、適切な用量と投与頻度で膣内投与すると、毎日の筋肉内注射と同等であることが示されました。[ 40 ]さらに、膣内プロゲステロンとPIO注射を比較した最近の症例対照研究では、両方の方法で生児出生率がほぼ同じであることが示されました。[ 41 ]プロゲステロン投与期間を11日間とすると、それより長い期間の場合とほぼ同じ出生率が得られます。[ 42 ]

胚移植後、患者にはエストロゲン薬が投与される場合もあります。妊娠検査は通常、卵子採取後2週間後に行われます。

歴史

1983年7月に初めてヒトからヒトへの胚移植が妊娠に至ったことが報告され、その後1984年2月3日に初のヒト出産が発表されました。[ 43 ]この処置はハーバーUCLA医療センター[ 44 ]で、ジョン・バスター博士とカリフォルニア大学ロサンゼルス校医学部 の指導の下行われました。

この処置では、発育を始めたばかりの胚が、人工授精によって妊娠した女性から別の女性に移植され、その女性は38週後に赤ちゃんを出産しました。人工授精に使用された精子は、赤ちゃんを出産した女性の夫のものでした。[ 45 ] [ 46 ]

この科学的ブレークスルーは、不妊症の女性や、遺伝性疾患を子供に受け継がせたくない女性にとって、基準を確立し、変化の原動力となりました。ドナー胚移植は、女性に妊娠し、夫の遺伝子構造を持つ子供を出産する手段を与えました。今日行われているドナー胚移植は、当初の非外科的治療法から進化したものの、現在では体外受精による出産の約5%を占めています。

これまで、不妊に悩む何千人もの女性にとって、親になる唯一の道は養子縁組でした。この出来事をきっかけに、胚の提供と移植についてオープンで率直な議論ができるようになり、血液や主要な臓器提供といった他の提供と同様に、ヒト胚の提供が一般的な慣行となりました。この発表当時、この出来事は主要メディアで報道され、胚の提供に関する健全な議論と討論が活発化しました。これは、女性の健康のさらなる発展のための基盤を築くことで、生殖医療の未来に影響を与えました。

この研究は、過去25年間にわたって進化してきた主流の臨床実践であるヒト卵子および胚の提供の臨床使用を取り巻く技術的基礎と法的倫理的枠組みを確立しました。 [ 45 ] [ 46 ]

効果

新鮮胚盤胞（5～6日目）段階の移植は、生殖補助医療において卵割（2日目または3日目）段階の移植よりも効果的であると思われる。コクランの研究では、胚盤胞移植によってカップルあたりの生児出生率がわずかに改善したことが示された。これは、早期卵割期サイクルを使用するクリニックでの典型的な生児出生率が31％であるのに対し、クリニックが胚盤胞移植を使用した場合、生児出生率は32％～41％に増加することを意味する。[ 47 ]最近の系統的レビューでは、胚の選択とともに、移植手順中に従う技術が妊娠の成功につながる可能性があることが示された。以下の介入は、妊娠率を向上させるための文献によって裏付けられている。

• 胚移植のための腹部超音波ガイド

• 頸管粘液の除去

• 軟性胚移植カテーテルの使用

• 胚移植チップを子宮腔の上部または中部（中央）領域に、子宮底から1cm以上離れた位置に配置し、胚を排出する

• 胚移植手術が完了したら直ちに歩行可能[ 48 ]

動物における胚移植

胚移植技術は、人工授精が優れた種雄牛の利用拡大を可能にしたのとほぼ同様に、最高品質の雌家畜が群れの遺伝的進化に大きな影響を与えることを可能にします。 [ 49 ]また、胚移植は、競技用雌馬などの動物を継続的に利用し、仔馬を生産しながらトレーニングやショーを続けることも可能にします。胚移植の一般的な疫学的側面は、胚移植が家畜集団に遺伝物質を導入する機会を提供すると同時に、感染症の伝染のリスクを大幅に低減することを示しています。胚移植および着床前の胚の性別判別に関する最近の進歩は、酪農やその他の畜産業において大きな可能性を秘めています。[ 50 ]

胚移植は実験用マウスにも用いられています。例えば、繁殖が困難であったり維持に費用がかかったりする遺伝子組み換えマウスの胚は凍結保存され、必要な場合にのみ解凍され、偽妊娠した母マウスに移植されます。

2020年2月19日、オハイオ州のコロンバス動物園で、代理母チーターからの胚移植によって妊娠したチーターの赤ちゃん2頭が初めて誕生した。[ 51 ]

動物における凍結胚移植

体外培養されたウシの胚。

牛胚の凍結保存法の開発[ 52 ] [ 53 ]により、胚移植技術は大幅に効率化され、適切な受容者の即時の準備状況に依存しなくなりました。妊娠率は新鮮胚の場合よりもわずかに低い程度です。[ 54 ]最近では、エチレングリコールなどの凍結保護剤の使用により、牛胚の直接移植が可能になりました。[ 55 ] [ 56 ]熱帯条件下でエチレングリコール凍結培地で凍結された胚の直接移植 (DT) により生産された世界初の生きた交雑種の牛の子牛が1996 年 6 月 23 日に誕生しました。ケララ州家畜開発委員会の Binoy Sebastian Vettical 博士は、低速プログラム凍結(SPF) 技術によりエチレングリコール凍結培地で凍結保存された胚を生産し、凍結したストローを水中で解凍した直後にレシピエントの牛に直接移植してこの子牛を出産させました。ある研究では、エチレングリコール凍結培地で凍結保存された体内で生産された交雑種の牛の胚が熱帯条件下でレシピエントに直接移植され、50 パーセントの妊娠率を達成しました。[ 57 ]北米の胚移植業界の調査では、胚の直接移植による胚移植の成功率はグリセロールを使用した場合と同程度でした。[ 58 ]さらに、2011年には凍結融解胚の95%以上が直接移植によって移植されました。[ 59 ]

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