成長ホルモン療法

成長ホルモン療法
専門内分泌学

成長ホルモン療法とは、成長ホルモン（GH）を処方薬として使用することを指し、ホルモン療法の一種です。成長ホルモンは、下垂体から分泌されるペプチドホルモンで、成長と細胞の再生を刺激します。かつては、成長ホルモンはヒトの下垂体から抽出されていました。現在では、成長ホルモンは組み換えDNA技術によって生産され、様々な理由で処方されています。GH療法は50年にわたり、社会的および倫理的な議論の的となってきました。

この記事では、成長ホルモン（GH）治療の歴史、現在の使用法、そしてGH使用に伴うリスクについて説明します。その他の記事では、 GHの生理学、GH過剰症（先端巨大症および下垂体性巨人症）、 GH欠乏症、最近のHGHをめぐる論争、スポーツにおける成長ホルモン、牛への成長ホルモンについて解説します。

医療用途

小児におけるHGH欠乏症

成長ホルモン欠乏症は成長ホルモンを補充することによって治療される。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

ロナペグソマトロピンは2021年8月に米国で医療用として承認されました。[ 4 ] [ 5 ]

成人におけるHGH欠乏症

内分泌学会は、成長ホルモン欠乏症（GHd）と診断された成人患者に対し、個別化されたGH治療レジメンを実施することを推奨している。[ 6 ] 診断に関しては、学会ガイドラインにおいて「構造的な視床下部／下垂体疾患、これらの部位の手術または放射線照射、頭部外傷、またはその他の下垂体ホルモン欠乏の証拠を有する成人患者は、後天性GHdの評価を考慮する」と述べ、「成人における特発性GHdは非常にまれであり、この診断を行うには厳格な基準が必要である。示唆的な臨床状況がない場合、1回のGH刺激試験に対する反応において有意な偽陽性率があるため、この診断を行う前に2回の試験を行うことを推奨する」としている。[ 6 ]

GH補充療法は、GH欠乏症の成人に多くの測定可能な利点をもたらすことができる。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]これらには、骨密度の 改善、[ 7 ]筋肉量の増加、脂肪組織の減少、髪と爪の成長の促進、免疫システムの強化、循環器系の改善、血中脂質レベルの改善などが含まれるが、長期的な死亡率の改善はまだ実証されていない。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

2010年に発表された査読済み論文によると、「成長ホルモン（GH）補充療法は、成長、体組成、心血管リスク要因、そして生活の質に明らかに有益である。GHが学習と記憶に及ぼす影響についてはあまり知られていない。」[ 12 ]

他の

2004 年現在、GH は次のような他の症状の治療にも 米国食品医薬品局によって承認されています。

  • 成人では、エイズによって引き起こされる消耗症（または悪液質） [ 13 ] 。
  • ターナー症候群は、非欠損性低身長の典型例です。成長ホルモン欠乏症に使用される用量より20%高い用量で、成長が加速します。数年間の治療で、この用量での成人身長の平均増加は約5～8cmです。この増加は用量依存的であるようです。[ 14 ]この薬は、ターナー症候群の幼児[ 15 ]や、年長の女児にも効果的に使用されています。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 16 ]
  • 低身長ホメオボックス遺伝子欠損症[ 1 ]
  • 慢性腎不全は、成長障害を含む多くの問題を引き起こします。移植前後の数年間にわたる成長ホルモン治療は、成長のさらなる減速を防ぎ、身長の低さを縮小させる可能性がありますが、治療を行っても成人身長の純損失は約10cmになる可能性があります[ 1 ] [ 2 ]
  • プラダー・ウィリー症候群は一般に非遺伝性の遺伝子疾患で、身長以外の効果も期待して成長ホルモン（GH）が処方される症例である。GHは、経験豊富な内分泌専門医がPWSの小児を治療する際に用いる治療選択肢の1つである。[ 17 ] GHは、PWSの小児の身長、体重、体格、筋力、敏捷性を改善するのに役立つ。報告によると、成長率の向上（特に治療開始1年目）や、体組成の改善（筋肉量増加、脂肪量減少）、体重管理の改善、活力および身体活動の増加、筋力、敏捷性、持久力の向上、呼吸機能の改善など、さまざまな好ましい効果が示された。プラダー・ウィリー症候群協会（米国）は、PWSの小児にGH治療を開始する前に睡眠検査を実施することを推奨している。現時点では、成長ホルモンと、突然死を含むPWSにみられる呼吸器系の問題（GH治療を受けている患者と受けていない患者の両方）との因果関係を直接示す証拠はない。 GH治療開始から1年後には、睡眠に関する追跡調査が必要となる場合があります。GH（特にファイザー社のジェノトロピン）は、PWSの小児に対するFDAの適応を受けている唯一の治療法です。FDAの適応は小児にのみ適用されます。[ 3 ]
  • 子宮内発育遅延による低身長児は、様々な理由から出生時に在胎週数に対して小さい身長を示します。早期の追い上げ成長が見られず、2歳または3歳になっても身長が3パーセンタイル未満のままであれば、成人身長も同様に低くなる可能性があります。高用量成長ホルモン療法は成長を促進することが示されていますが、長期的な利益とリスクに関するデータは限られています。[ 1 ] [ 3 ] [ 18 ]
  • 特発性低身長症（ISS）は、小児内分泌専門医の間で定義、診断基準、または限界値について意見が一致していないため、GHの適応症として最も議論の多い疾患の一つです。[ 19 ]この用語は、原因不明の重度の低身長で、成人身長が3パーセンタイルを下回る小児に適用されてきました。1990年代後半、製薬会社イーライリリー社は、極度のISS（平均より2.25標準偏差以上低い低身長症）の小児（人口の下位1.2%）を対象に、自社ブランドのrHGH（ヒューマトロープ）の臨床試験を実施しました。これらの小児は、それぞれ160cm未満、150cm未満になる傾向を示していました。約4年間の治療で、成人身長は4～8cm伸びました。IGF1の平均値が低いことから、これらの小児全員が本当に「低身長正常」の小児であったかどうかについては議論があります。この極度の低身長の治療にHGHが承認されたことで、身長が正常である子供の身長を少し高くするためにHGHの使用を望む親の数が増加しました。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 20 ]

副作用

ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）は2003年に、 HGHの適応外使用と「HGH放出」サプリメントの広告の急増に対する懸念を表明する2つの論説を掲載した。同誌は、健康な成人または高齢患者におけるHGHの使用が安全かつ効果的であるという証拠は存在せず、特に長期HGH療法のリスクは不明であると強調した。1つの論説は、同誌編集長のジェフリー・M・ドラゼン医師によるもの[ 21 ]であり、もう1つの論説[ 22 ]はメアリー・リー・ヴァンスによるもので、彼女は成長ホルモンレベルが低い高齢患者におけるHGHの使用に関する1990年の研究（引用数が多い）について、NEJMの論説として独自の慎重なコメントを寄せた。

集中治療室で重症の成人に筋力増強と重篤な病気による筋肉の消耗軽減を目的としてGHを投与した小規模だが対照試験では、GH投与を受けた患者の死亡率が高かったことが示された。[ 23 ]理由は不明であるが、現在では重度の成長ホルモン欠乏症でない限り、GHはICU患者にはほとんど使用されていない。

GH治療は通常インスリン感受性を低下させるが[ 24 ] 、いくつかの研究ではGH治療を受けた成人下垂体機能低下症患者における糖尿病発症率の増加を示す証拠は示されなかった。 [ 25 ]

かつては、GH治療は癌のリスクを高める可能性があると考えられていましたが、最近行われた大規模研究では、「比較的短期間の追跡調査では、成人としてGH治療を受けた6840人の患者における全体的な原発癌リスクは増加しませんでした。米国コホートでは、35歳未満または小児期発症のGH欠乏症を基準として、サブグループでSIR（癌発症リスク）の上昇が認められました。」と結論付けられました。[ 26 ]

FDAは2011年8月に安全性通知を発行し、幼少期に組み換えヒト成長ホルモンを投与され、長期間にわたって追跡調査された特定の種類の低身長（特発性成長ホルモン欠乏症および特発性または妊娠性低身長）の患者とフランスの一般住民を比較したフランスの研究などの情報源を検討した結果、組み換えヒト成長ホルモンと死亡リスクの増加に関する証拠は決定的ではないと述べた。[ 27 ]

歴史

未治療の先天性成長ホルモン欠乏症の症状を最もよく表した人物は、おそらくチャールズ・シャーウッド・ストラットン（1838年～1883年）でしょう。彼はP.T.バーナムによってトム・サム将軍として展示され、ラヴィニア・ウォーレンと結婚しました。この夫婦の写真は、未治療の重度成長ホルモン欠乏症の典型的な成人の特徴を示しています。重度の低身長にもかかわらず、四肢と体幹は均整が取れています。

20世紀半ばまでに、内分泌学者は成長ホルモン欠乏症の臨床的特徴を理解していました。GHはインスリンと同様にタンパク質ホルモンであり、1920年代から1型糖尿病の治療のためにブタやウシの膵臓から精製されていました。しかし、分子構造の種間差異が大きいため、ブタやウシのGHはヒトには全く効果がありません（つまり、インスリンはGHよりも「進化的に保存されている」と考えられています）。

治療のための抜歯

抽出された成長ホルモンは 1950 年代後半から 1980 年代後半まで使用され、その後、組み換え GH に置き換えられました。

1950年代後半、モーリス・レーベンはヒト下垂体から十分な量の成長ホルモンを精製し、成長ホルモン欠乏症の男児を治療することに成功しました。数人の内分泌学者が、重度の成長ホルモン欠乏症の子どもを持つ親を支援し、地元の病理学者と契約を結び、剖検で摘出されたヒト下垂体を採取する手伝いを始めました。その後、親は生化学者と契約を結び、子どもを治療するのに十分な量の成長ホルモンを精製しました。このような複雑な作業を実行できる家族はほとんどありませんでした。

1960年、米国国立衛生研究所（NIH）の支部として国立下垂体庁（National Pituitary Agency）が設立されました。この機関の目的は、剖検時のヒト下垂体採取を監督し、大規模な成長ホルモン（GH）の抽出・精製を手配し、研究プロトコルに基づき、限られた数の小児内分泌専門医にGH欠乏症児の治療に使用するために配布することでした。カナダ、英国、オーストラリア、ニュージーランド、フランス、イスラエルなどの国々でも、同様の政府支援機関が設立され、下垂体の採取、GHの精製、そして重度の成長ホルモン欠乏症児の治療に使用するために配布されています。

この「死体成長ホルモン」の供給量は限られており、最も重度の成長ホルモン欠乏症の子供たちだけが治療を受けました。1963年から1985年にかけて、米国では約7,700人、世界では27,000人の子供たちが、重度の成長ホルモン欠乏症の治療のためにヒト下垂体から抽出した成長ホルモンを投与されました。この治療の大部分は、比較的新しい専門分野である小児内分泌学の研修を受けた医師によって行われましたが、1960年代後半には、世界中の数十の大規模大学医療センターに、わずか100人しかいませんでした。

1977 年に、NPA GH の抽出および精製手順が改良されました。

1970年代後半、米国における剖検率の低下と、成長ホルモン欠乏症の診断・治療を行える小児内分泌専門医の増加に伴い、入手可能な死体由来成長ホルモンの不足が深刻化しました。成長ホルモンは「配給制」となり、多くの場合、子供の身長が5フィート0インチ（1.52メートル）など、恣意的に定められた最低身長に達すると治療が中止されました。重度の成長ホルモン欠乏症以外の理由で身長が低い子供には、治療の効果がないと嘘をつかれました。研究プログラムをサポートできる部門を持つ大学医療センターに残っていた小児内分泌専門医だけが、NPA成長ホルモンを利用できました。

1970年代後半、スウェーデンの製薬会社カビ社は、ヨーロッパの複数の病院と契約を結び、最初の市販成長ホルモン製剤であるクレスコルモン用の下垂体を購入しました。成長ホルモンの供給源が増えることは歓迎されましたが、アメリカの小児内分泌専門医たちはクレスコルモンに複雑な思いを抱いていました。最初の懸念は、カビ社がアメリカで下垂体を購入し始めることで、輸血などの献血制度に依存していたNPA（国立小児科医協会）の体制が急速に弱体化してしまうのではないかというものでした。二つ目の懸念は、カビ・ファルマシア社が「さあ、あなたがニーズを決めましょう」というスローガンを掲げ、プライマリケア医を対象としたマーケティングキャンペーンを展開したことです。これは、成長ホルモン治療に専門医の診察はもはや必要なく、どんな低身長児でも治療の対象となる可能性があると示唆するものでした。アメリカにおけるクレスコルモンをめぐる論争はもはや忘れ去られていますが、カビ社の下垂体購入プログラムは、2000年という近年までヨーロッパでスキャンダルを引き起こし続けました。

組み換えヒト成長ホルモン（rHGH）

1981年、カビとの協力の下、アメリカの新興企業ジェネンテックは、新技術（組み換えDNA）を用いて組み換えヒト成長ホルモン（rHGH）を開発し、臨床試験を開始しました。この技術では、ヒトの遺伝子をバクテリアに組み込むことで、無制限にタンパク質を生産することが可能でした。これは新技術であったため、その後4年間にわたる長期にわたる安全性試験が行われたため、承認は延期されました。[ 28 ]

1985年、1960年代にNPA成長ホルモンを投与された米国の若年成人4名がCJD（クロイツフェルト・ヤコブ病）を発症しました。この関連性は数ヶ月以内に認識され、ヒト下垂体成長ホルモンの使用は急速に中止されました。1985年から2003年の間に、1977年以前にNPA成長ホルモンを投与された成人7,700例中26例がCJDを発症し、世界中で同数の症例が発生しました。2003年までに、1977年に改良された方法で精製された成長ホルモンのみを投与された人では、CJDの症例はゼロとなりました。

ヒト死体由来成長ホルモンの製造中止は、ジェネンテック社の組換えヒト成長ホルモンが食品医薬品局（FDA）の迅速な承認につながりました。このホルモンは1985年に米国でプロトロピンとして発売されました。以前は希少だったこの医薬品は突如として大量に入手できるようになったものの、治療費（年間1万～3万ドル）は当時としては高額でした。ジェネンテック社は、長期にわたる研究開発投資、希少疾病用医薬品としての地位、そして安全性と有効性を追跡するための先駆的な市販後調査登録（National Cooperative Growth Study）を根拠に、この承認を正当化しました。

数年のうちに、GH治療はより一般的になり、競合他社が市場に参入した。イーライリリーは競合する天然配列成長ホルモン（ヒューマトロープ）を発売した。ファルマシア（旧カビ、現ファイザー）はジェノトロピンを導入した。ノボノルディスクはノルディトロピンを導入した。セロノ（現EMDセロノ）はサイゼンとセロスティムを導入した。フェリングはゾマクトンを導入した。ジェネンテックは最終的に別のHGH製品であるニュートロピンを導入し、2004年にプロトロピンの製造を中止した。価格競争が始まった。主にジェネリック医薬品会社であるテバは、テブトロピンを導入した。中国企業も市場に参入し、さらなる価格競争を導入した。ネオジェニカバイオサイエンス株式会社はハイパートロピンを、ジーンサイエンスはジントロピンを、安徽安科生物技術はアンソモンを、上海聯合科飛生物技術はケフェイHGHを導入し、[ 29 ]ハイジーンバイオファームはハイゲトロピンを導入した。これらはすべて組換えヒト成長ホルモン製品であり、様々なマーケティング戦略で競合してきました。先進国では、重度のヒト成長ホルモン欠乏症を患うほとんどの子どもたちが、現在では小児内分泌専門医の診察を受け、診断と治療を受けられるようになっています。

小児内分泌学は1950年代に認知度の高い専門分野となりましたが、米国で専門医資格を取得したのは1970年代後半になってからでした。それから10年後も、主に希少疾患を扱う、認知的で手術を必要としない専門分野であったため、小児内分泌学は医学専門分野の中でも規模が小さく、給与も低く、知名度の低い分野の一つでした。成長ホルモン代謝と子どもの成長という謎に関心を持つ医師は小児内分泌専門医だけでしたが、彼らのかつては学術的であった議論は、経済的に大きな影響を伴う新たな実践的意義を帯びるようになりました。

主な科学的議論は、GH が不足していた時代にまで遡ります。

  • 重度のGH 欠乏症の性質と診断については誰もが同意していますが、その境界とバリエーションは何でしょうか?
  • 顕著な体質性遅延を部分的な GH 欠乏症とどのように区別すればよいですか?
  • 「正常な身長の低さ」は、身長の低い子どもが自然に成長ホルモンの分泌量が少ないことに起因しているのでしょうか?
  • 子どもは刺激テストに反応して GH を生成できるものの、「日常生活」では正常に成長するのに十分な GH を生成できないことがありますか?
  • 刺激テストを使用して欠乏を定義する場合、正常を定義するにはどの GH カットオフを使用すればよいですか?

新しく登場したのは倫理的な問題でした。会議全体がこれらの問題に費やされました。小児内分泌学は、独自の生命倫理問題を抱える専門分野となっていたのです。

1990年代は、費用が高額であったにもかかわらず、成長ホルモンが他にどのような効果をもたらすかを探る実験の時代となりました。この10年間の医学文献には、考えられるほぼあらゆる種類の成長不全や低身長症に対する成長ホルモン使用の小規模試験に関する報告が数百件掲載されています。ほとんどの場合、成長に対する反応は軽微でした。潜在市場が十分に大きい疾患については、成長ホルモンを製造している製薬会社がスポンサーとなり、特定の適応症での販売承認を得るために、より厳格な試験が実施されました。ターナー症候群と慢性腎不全は、これらの「成長ホルモン欠乏症以外の低身長症」の中で、成長ホルモン治療薬としてFDAの承認を受けた最初の疾患であり、プラダー・ウィリー症候群と子宮内発育遅延もそれに続きました。ヨーロッパでも同様の用途拡大が見られました。

明らかな潜在的市場の 1 つは、成人の GH 欠乏症でした。1990 年代半ばまでに、いくつかの GH 企業が、重度の GH 欠乏症の成人の生活の質に関する研究を後援または公表していました。そのほとんどは、小児期に重度の欠乏症のために GH による治療を受けた人々でした。彼らの多くは、最終的な身長が正常下限範囲に達した時点で注射を中止しました。しかし、子供の頃に成長ホルモン欠乏症だったこれらの人々は、30 代や 40 代の大人になり、今では成長ホルモン欠乏症の大人となり、身体的、精神的、および社会的なエネルギーの低下、脂肪過剰と筋肉の減少、性欲減退、骨密度の低下、コレステロール値の上昇、および心血管疾患の発生率の上昇など、一般的な成人の問題を多く抱えていました。研究試験によりすぐに、数か月の GH 投与でこれらのパラメーターのほぼすべてを改善できることが確認されました。しかし、マーケティングの努力にもかかわらず、ほとんどの GH 欠乏症の成人は未だに治療を受けていません。

成長ホルモン欠乏症の成人における成長ホルモン（GH）の使用はなかなか受け入れられませんでしたが、GH治療が老化に伴う同様の影響の一部を遅らせたり、逆転させたりできるかどうかを検証する同様の研究は、大きな注目を集めました。最も注目を集めた試験は、1990年にダニエル・ラドマンによって報告されたものです。[ 30 ]老化に対する他のホルモン補充療法（テストステロン、エストロゲン、DHEA）と同様に、その効果の確認とリスクの正確な理解は、ゆっくりとしか進んでいません。

1997年、米国抗加齢医学アカデミーのロナルド・クラッツは、『HGHで若返る：医学的に証明された驚くべき老化防止策』[ 31 ]を出版し、GHを老化の解決策として無批判に宣伝しました。[ 32 ] [ 33 ]今回はインターネットがこの主張を増幅させ、数多くの詐欺やペテンが生まれました。しかし、「HGH」という用語が採用されたことで、誇大広告と証拠を容易に区別できるようになりました。2003年、成長ホルモンは再びニュースになりました。米国食品医薬品局（FDA）がイーライリリー社に特発性低身長症の治療薬としてヒューマトロープの販売を承認したのです。この適応症はいくつかの理由で物議を醸しましたが、主な理由は、検査結果が正常で極度の低身長を、正常身長範囲の極端な端ではなく病気として定義することが困難だったことです。[ 34 ]

米国（およびその製造業者）で入手可能な組換え成長ホルモンには、ニュートロピン（ジェネンテック）、ヒューマトロープ（イーライリリー・アンド・カンパニー）、ジェノトロピン（ファイザー）、ノルディトロピン（ノボノルディスク）、テブトロピン（テバ）、サイゼン（メルクセローノ）などがあります。これらの製品は、主に製剤と投与デバイスが異なるものの、成分、効能、価格はほぼ同じです。

ソマパシタンベコ（ソグロヤ）は、米国で承認された最初の週1回の皮下ヒト成長ホルモン（hGH）療法です。[ 35 ]米国では2020年8月に医療用として承認されました。[ 35 ] [ 36 ]

用語

成長ホルモン（GH l）は、ソマトトロピン（英：somatotrophin）とも呼ばれます。ヒト型成長ホルモンはヒト成長ホルモン、またはhGH（ヒツジ成長ホルモンはoGHと略されます）と呼ばれます。GHは、下垂体で産生される天然ホルモン（ソマトトロピン）を指す場合と、治療用の生合成GHを指す場合があります。

死体成長ホルモンとは、1960年から1985年の間に成長ホルモン欠乏症の小児の治療のためにヒトの死体の下垂体から抽出された成長ホルモンのことです。米国では、死体成長ホルモン（NPA成長ホルモンとも呼ばれます）は、国立下垂体庁をはじめとする国立プログラムや民間企業によって提供されていました。1985年にクロイツフェルト・ヤコブ病の発症との関連が指摘され、使用が中止されました。

RHGH （rHGH、rhGH）は、組換えヒト成長ホルモン、すなわちソマトロピン（INN ）を指します。そのアミノ酸配列は、内因性ヒトGHと同一です。

RHGHがアカゲザル成長ホルモン（RhGH）を指すのも偶然です。これは、アカゲザルの頭文字をRhとするのが慣例となっています。アカゲザル成長ホルモンは医師が人間の患者の治療に使用したことはありませんが、当時、アカゲザルGHは地下のアナボリックステロイドコミュニティの伝説の一部であり、偽造品がジムで売買されていた可能性があります。

met-GHはメチオニル成長ホルモン、すなわちソマトレム（INN）を指します。これは、ジェネンテック社による最初の組換え成長ホルモン製剤（商品名：プロトロピン）でした。ヒト成長ホルモンと同じアミノ酸配列を有していましたが、製造工程を容易にするために鎖末端にメチオニンが追加されていました。2004年に製造中止となりました。 [ 37 ]

rBST は、組み換えウシ成長ホルモン（牛成長ホルモン）、または組み換えウシ GH（rbGH、RBGH） を指します。

参考文献

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