びまん性正中線神経膠腫

びまん性正中線神経膠腫
びまん性内在性橋神経膠腫の磁気共鳴画像
通常の発症5～10歳[ 1 ]
処理放射線化学療法（腫瘍の位置によっては生検や腫瘍の切除手術は安全ではない）[ 1 ]
予後平均全生存期間は通常8～11ヶ月である[ 2 ]
頻度小児脳腫瘍の約10～20％[ 1 ]

びまん性正中線神経膠腫（H3 K27変異型、DMG）は、脳の正中線構造、特に脳幹、視床、脊髄に発生する腫瘍です。橋に発生した場合は、びまん性内在性橋神経膠腫（DIPG ）とも呼ばれます。[ 3 ]

DMGは、発達中の神経系細胞におけるエピジェネティックな変化を引き起こす遺伝子変異によって引き起こされ、その結果、細胞が適切に分化できなくなると考えられています。[ 4 ] [ 5 ]現在、腫瘍の位置が手術を不可能にし、化学療法も効果がないことが示されているため、標準治療は分割外部放射線療法です。[ 6 ] [ 7 ]しかし、診断後の推定生存期間は依然としてわずか9～15ヶ月です。DMGは主に小児に発症し、診断時の平均年齢は約6～7歳です。[ 8 ]

現在の知見では、神経膠腫の病態には複数の遺伝子が関与していることが示されています。この病態は治療抵抗性を示し、細胞のアポトーシス機構の不活性化が主な原因であることが示唆されています。[ 9 ]

診断

びまん性内在性橋神経膠腫の生検サンプル
びまん性橋神経膠腫の磁気共鳴分光法では、コリンとクレアチンのピークが上昇し、 NAAのピークは低下している。

ほとんどの脳幹腫瘍と同様に、びまん性内在性橋神経膠腫の診断には、神経学的身体診察に加えて、MRIなどの非侵襲性脳画像検査が通常必要となります。生検などの処置は非常にまれです。DIPGと同様に、びまん性正中神経膠腫（DMG）は診断と治療の両面でDIPGと同様のカテゴリーに分類されることが多く、しばしば一緒に分類されます。[ 10 ]最近では、臨床試験に最適な選択肢を選択するために生検が行われるようになりました。[ 11 ]

DIPG/DMGレジストリおよびDIPG/DMG共同研究による研究によると、統計によると、米国では年間約150～300人の患者がDIPGと診断され、DIPG患者の平均年齢は約6～7歳、DIPG患者の男女比は1:1であることが明らかになっています。[ 8 ]

処理

DIPGの標準的な治療は6週間の放射線療法であり、多くの場合、症状は劇的に改善します。しかし、症状は通常6～9ヶ月後に再発し、急速に進行します。[ 12 ]

脳神経外科

DIPGでは、腫瘍の摘出を目的とした手術は通常不可能であり、推奨もされません。DIPGの腫瘍は、その性質上、脳幹全体にびまん的に浸潤し、正常な神経細胞の間に増殖します。積極的な手術は、腕や脚の運動、眼球運動、嚥下、呼吸、さらには意識に不可欠な神経構造に深刻な損傷を与える可能性があります。

びまん性内在性橋グリオーマの免疫タイピングを目的とした脳神経外科的脳幹生検は、近年、実験的臨床研究および治療試験において限定的な役割を果たしてきました。しかしながら、生検部位を考慮すると相当なリスクを伴うため、現在の標準治療とはなっておりません。したがって、進行中の臨床治療試験への参加という状況においてのみ、適切に実施されるべきです。

橋生検は決して治療や治癒を目的とした手術ではなく、診断が不確かな場合（極めてまれな場合）、または患者が承認された臨床試験に登録されている場合にのみ、リスク（潜在的に悲惨で致命的）が上回ります。

放射線療法

びまん性内在性橋神経膠腫の若年成人患者に対する放射線療法。色は放射線量を示しています。

DIPGの治療の中心は、腫瘍の病変部に限定された従来の放射線療法です。総放射線量5400～6000 cGyを、1日150～200 cGyずつ6週間かけて照射するのが標準です。以前は、より高い放射線量を照射するために多分割照射（1日2回照射）が用いられていましたが、生存率の改善にはつながりませんでした。放射線手術（ガンマナイフやサイバーナイフなど）はDIPGの治療において重要な役割を果たしており、特定の症例では考慮されることがあります。

化学療法およびその他の薬物療法

DIPGにおける化学療法の役割は依然として明らかではありません。研究では生存率の改善はほとんど見られませんでしたが、小児腫瘍グループ（COG）、小児脳腫瘍コンソーシアム（PBTC）などが化学療法と他の薬剤の使用をさらに探求する取り組み（下記参照）が進行中です。放射線療法の効果を高める薬剤（放射線増感剤）は追加の利点を示していませんが、有望な新しい薬剤が調査中です。ベータインターフェロンと免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法も試験でほとんど効果がありません。クローンドライバー変異H3 K27Mを標的としたネオエピトープ特異的ペプチドワクチンは、びまん性正中線神経膠腫の患者で細胞傷害性T細胞とヘルパーT細胞の反応を誘発することが示されている。[ 13 ] [ 14 ]自家骨髄移植または末梢血幹細胞救助を併用した強化化学療法または高用量化学療法は、脳幹神経膠腫に対して有効性が実証されていません。今後の臨床試験では、細胞経路を阻害するように設計された薬剤（シグナル伝達阻害剤）や、腫瘍またはその環境を変化させる他のアプローチが使用される可能性があります。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

予後

1,000件を超えるDIPGおよび高悪性度小児神経膠腫の症例のメタ分析の要約。関連する変異と一般的な転帰情報を強調しています。

DIPGは5年生存率が1％未満であるため、末期疾患です。DIPGと診断された小児の全生存期間の中央値は約9か月です。1年生存率と2年生存率はそれぞれ約30％と10％未満です。これらの統計により、DIPGは最も破壊的な小児がんの1つとなっています。[ 18 ]患者の75〜85％は放射線療法後に症状の何らかの改善を示しますが、DIPGはほとんどの場合再び成長し始めます（再発、再燃、または進行と呼ばれます）。臨床試験では、放射線療法と進行の間の平均期間は5〜8.8か月であると報告されています。[ 19 ]腫瘍が再び成長し始めた患者は、腫瘍の成長を遅らせたり止めたりする臨床試験による実験的治療を受ける資格がある場合があります。しかし、臨床試験では今のところ、実験的なDIPG療法による有意な利点は示されていません。[ 19 ]

進行性DIPGは通常、急速に増殖し、脳の重要な部位に影響を及ぼします。腫瘍の進行から死亡までの期間の中央値は通常非常に短く、1～4.5ヶ月です。この間、医師は緩和ケア、つまり症状をコントロールし、患者の快適さを可能な限り高めることに重点を置きます。[ 19 ]

研究

いくつかの解剖学的部位からのびまん性内在性橋神経膠腫サンプルにおける変異
ナノ粒子と幹細胞を用いたDIPG薬物送達の現在実験中のアプローチの概略図

ほとんどの脳腫瘍と同様に、DIPGの治療における主な困難は血液脳関門を克服することです。[ 20 ] [ 21 ]

脳は、血液から組織へ物質が自由に通過できる体の他の部位とは異なり、血管の内壁を覆う細胞間の隙間が非常に狭い。そのため、脳への物質の移動は著しく制限されている。この関門は、血管の内壁細胞と、近くのアストロサイトからの突起によって形成される。これら2種類の細胞はタンパク質によって互いに結びつき、「タイトジャンクション」と呼ばれる構造を形成する。この構造全体は血液脳関門（BBB）と呼ばれ、化学物質、毒素、細菌、その他の物質が脳内へ侵入するのを防ぎ、持続的な保護機能を果たしている。しかし、脳腫瘍などの疾患では、BBBが診断薬や治療薬の標的への到達を妨げることもある。

研究者や臨床医は、血液脳関門を乗り越えるためにいくつかの方法を試してきました。

  • 髄腔内/脳室内投与: 化学療法薬は、腰椎穿刺または外科的に埋め込まれたカテーテルを介して脳脊髄液に直接注入されます。
  • 脳内インプラント：脳神経外科医は腫瘍内に空洞を作成し、グリアデルウエハースなどの10セント硬貨大の化学療法ウエハースを挿入します。手術時にこれらのウエハースを複数挿入することで、化学療法剤カルムスチンをゆっくりと時間をかけて放出します。これにより、静脈内投与よりもはるかに高い脳内濃度が得られ、全身的な副作用も少なくなります。ただし、これは外科的に切除可能な腫瘍を持つ患者にのみ有効な選択肢であり、DIPGの治療には使用できません。[ 22 ]
  • 浸透圧血液脳関門破壊（BBBD）：血液脳関門の細胞を高濃度糖溶液（マンニトール）で収縮させる。これにより関門が開き、10～100倍の化学療法剤が脳内へ流入する。カテーテルを太い動脈（通常は鼠径部にある大腿動脈）に挿入し、頸動脈または椎骨動脈まで進める。高張マンニトールを注入した後、化学療法剤を投与する。患者は投与ごとに数日間入院する。この方法はDIPG腫瘍で試みられている。[ 23 ]
  • 対流促進送達：化学療法薬は、外科的に埋め込まれたカテーテルを用いて圧力勾配下で腫瘍に送達され、拡散のみの場合よりも高い分布を実現します。脳腫瘍を対象とした限定的な実験が行われており、その中にはDIPGを用いた実験もあります。[ 24 ]
  • 薬物キャリア：「トロイの木馬」分子、リポソーム、ナノ粒子などのキャリアは、理論的には治療薬を脳内に送達することを可能にする可能性がある。このような手法は主に研究段階にあり、脳腫瘍治療における臨床的意義はまだない。[ 21 ]

病理学

びまん性正中線神経膠腫の決定的な遺伝子マーカーはH3K27me3の欠失である。びまん性正中線神経膠腫には3つのサブタイプが知られている：[ 25 ]

  • H3K27M: びまん性正中線神経膠腫とも呼ばれ、H3K27 変異体。
  • EZHIP過剰発現：野生型H3K27 EZHIP-DMGと呼ばれる。[ 26 ]
  • EGFR変異型: びまん性正中線神経膠腫とも呼ばれ、EGFR が変異しています。

著名な患者

2009年に出版されたノンフィクション『 Notes Left Behind （残されたノート）』は、エレナ・デセリッチという少女についての物語です。デセリッチは6歳でDIPGで亡くなる前に、家族に何百通ものメモを残しました。 [ 38 ]

ウィキメディア コモンズには、びまん性内在性橋神経膠腫に関連するメディアがあります。

参考文献

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