| シグナル伝達および転写活性化因子5A | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 STAT5A | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | STAT5A | ||||||
| 代替記号 | STAT5 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6776 | ||||||
| HGNC | 11366 | ||||||
| オミム | 601511 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_003152 | ||||||
| ユニプロット | P42229 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17章11.2節 | ||||||
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| シグナル伝達および転写活性化因子5B | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 STAT5B | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | STAT5B | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6777 | ||||||
| HGNC | 11367 | ||||||
| オミム | 604260 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_012448 | ||||||
| ユニプロット | P51692 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17章11.2節 | ||||||
| |||||||
シグナル伝達・転写活性化因子5（STAT5）は、7つのメンバーからなるSTATファミリータンパク質の一部である、STAT5AとSTAT5Bという2つの非常に関連性の高いタンパク質を指します。STAT5AとSTAT5Bは別々の遺伝子によってコードされていますが、アミノ酸レベルでは90%同一です。[ 1 ] STAT5タンパク質は、細胞質シグナル伝達と特定の遺伝子の発現の媒介に関与しています。[ 2 ]異常なSTAT5活性は、広範囲のヒト癌と密接に関連していることが示されており、[ 3 ]この異常な活性を抑制することは、医薬品化学において活発に研究されている分野です。[ 4 ]
活性化と機能
STAT5タンパク質が機能を発揮するには、まず活性化される必要がある。この活性化は、膜貫通受容体に関連するキナーゼによって行われる。[ 3 ]
- 細胞の外側にあるこれらの膜貫通受容体に結合するリガンドがキナーゼを活性化します。
- 刺激されたキナーゼは受容体上の特定のチロシン残基にリン酸基を追加します。
- 次に、STAT5 はSH2 ドメイン(STAT ドメインは以下に示されています)を使用してこれらのリン酸化チロシンに結合します。
- 結合した STAT5 はその後キナーゼによってリン酸化され、リン酸化はタンパク質のC 末端の特定のチロシン残基で起こります。
- リン酸化により STAT5 は受容体から解離します。
- リン酸化されたSTAT5は最終的に、他のSTATタンパク質とホモ二量体（STAT5-STAT5）またはヘテロ二量体（STAT5-STATX）を形成します。STAT5タンパク質のSH2ドメインは、この二量体形成に再び利用されます。STAT5は、通常ヒストンメチルトランスフェラーゼEZH2と共役してホモ四量体を形成し、転写抑制因子として作用します。[ 5 ]
左に示した活性化経路では、関与するリガンドはサイトカインであり、活性化に関与する特異的キナーゼはJAKです。二量体化したSTAT5は、核への移行準備が整った活性型のタンパク質です。
核内に入ると、二量体はSTAT5応答配列に結合し、特定の遺伝子群の転写を誘導する。STAT5二量体による遺伝子発現の上方制御は、以下の遺伝子において観察されている[ 2 ]。
しかしながら、活性化されたSTAT5二量体は短命であり、急速に不活性化されます。不活性化は、例えばPIASやSHP-2などのホスファターゼを用いてリン酸基を除去する直接的な経路、あるいはサイトカインシグナル伝達を低下させる間接的な経路によって行われます。[ 6 ]
STAT5と癌
STAT5はがん細胞で恒常的にリン酸化されていることが判明しており[ 4 ] 、このタンパク質が常に活性型で存在していることを意味します。この恒常的な活性化は、突然変異または細胞シグナル伝達の異常な発現によって引き起こされ、STAT5の影響を受ける遺伝子の転写活性化の制御が不十分になるか、完全に制御されなくなります。その結果、これらの遺伝子の発現が恒常的に増加します。たとえば、突然変異は抗アポトーシス遺伝子の発現増加につながる可能性があり、その産物は細胞死を積極的に防ぎます。これらの産物が常に存在していると、細胞はがん化したにもかかわらず保存され、最終的には悪性化します。
治療アプローチ
恒常的にリン酸化されているSTAT5を持つ癌細胞の治療には、STAT5活性の間接的阻害と直接的阻害の両方が試みられてきました。間接的阻害による治療研究はより多く行われてきましたが、このアプローチは細胞毒性の増大や非特異的な作用を引き起こす可能性があり、これらはいずれも直接的阻害の方がより適切に対処できます。[ 4 ]
間接阻害は、 STAT5に関連するキナーゼ、またはタンパク質の末端切断を行うプロテアーゼを標的とします。異なるキナーゼを標的とするために、様々な阻害剤が設計されています。
- BCR/ABl阻害はイマチニブのような薬剤の機能の基礎を構成します[ 7 ]
- FLT3の阻害はレスタウルチニブのような薬剤によって行われる[ 8 ]
- JAK2の阻害はCYT387という薬剤によって行われ、前臨床試験で成功し、現在臨床試験が行われている。[ 9 ]
STAT5の活性を直接阻害するには、STAT5がDNAに適切に結合したり、適切な二量体形成を阻害したりする低分子阻害剤が用いられる。DNA結合の阻害には、 RNA干渉[ 10 ]、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド[ 10 ]、およびショートヘアピンRNA [ 11 ]が用いられる。一方、適切な二量体形成の阻害には、SH2ドメインを標的とする低分子化合物が用いられる。後者の分野における最近の薬剤開発研究は、特に有効であることが証明されている。[ 12 ]
参考文献
- ^ Grimley PM, Dong F, Rui H (1999年6月). 「Stat5aとStat5b：シグナル伝達と転写活性化の双子」.サイトカイン成長因子 Rev. 10 ( 2): 131–57 . doi : 10.1016/S1359-6101(99)00011-8 . PMID 10743504 .
- ^ a b野坂 剛志、川島 剛志、三澤 健、生田 健、Mui AL、北村 剛志 (1999年9月). 「造血細胞における増殖、分化、アポトーシスの分子制御因子としてのSTAT5」 . EMBO J. 18 ( 17): 4754–65 . doi : 10.1093/ emboj /18.17.4754 . PMC 1171548. PMID 10469654 .
- ^ a b Tan SH, Nevalainen MT (2008年6月). 「前立腺がんおよび乳がんにおけるシグナル伝達および転写活性化因子5A/B」 ( PDF) . Endocr. Relat. Cancer . 15 (2): 367–90 . doi : 10.1677/ERC-08-0013 . PMC 6036917. PMID 18508994 .
- ^ a b cクマラスワミ AA、トディック A、リセットカ D、ミンデン MD、ガンニング PT (2012 年 1 月)。 「Stat5タンパク質シグナル伝達の阻害剤」。メドケムコム。3 (1): 22–27 .土井: 10.1039/C1MD00175B。
- ^ Mandal M, Powers SE, Maienschein-Cline M, Bartom ET, Hamel KM, Kee BL, Dinner AR, Clark MR (2011年12月). 「STAT5を介したヒストンメチルトランスフェラーゼEzh2のリクルートメントによるIgk遺伝子座のエピジェネティック抑制」 . Nat. Immunol . 12 (12): 1212–20 . doi : 10.1038/ni.2136 . PMC 3233979. PMID 22037603 .
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- ^ Pardanani A, Lasho T, Smith G, Burns CJ, Fantino E, Tefferi A (2009年8月). 「CYT387、選択的JAK1/JAK2阻害剤：キナーゼ選択性のin vitro評価と真性多血症患者由来の細胞株および初代培養細胞を用いた前臨床研究」 .白血病. 23 (8): 1441–5 . doi : 10.1038/leu.2009.50 . PMID 19295546 .
- ^ a b Behbod F, Nagy ZS, Stepkowski SM, Karras J, Johnson CR, Jarvis WD, Kirken RA (2003年10月). 「Stat5a/bの特異的阻害はIL-2応答性原発性および腫瘍由来リンパ球細胞のアポトーシスを促進する」 ( PDF) . J. Immunol . 171 (8): 3919–27 . doi : 10.4049/jimmunol.171.8.3919 . PMID 14530308. S2CID 7713780 .
- ^ Klosek SK, Nakashiro K, Hara S, Goda H, Hamakawa H (2008年10月). 「RNA干渉に基づく口腔扁平上皮癌治療における分子標的としてのStat3」 . Oncol. Rep . 20 (4): 873–8 . doi : 10.3892/or_00000085 . PMID 18813829 .
- ^ Page BD, Khoury H, Laister RC, Fletcher S, Vellozo M, Manzoli A, Yue P, Turkson J, Minden MD, Gunning PT (2012年2月). 「小分子STAT5-SH2ドメイン阻害剤は強力な抗白血病活性を示す」. J. Med. Chem . 55 (3): 1047– 55. doi : 10.1021/jm200720n . PMID 22148584 .
