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| 臨床データ | |
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| 投与経路 | 経口摂取[ 1 ] |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | タンパク質との結合性が高く、特にα-1酸性糖タンパク質との結合性が高い[ 1 ] |
| 代謝 | 肝臓P450（CYP34A）酵素系[ 1 ] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ケムスパイダー |
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| ユニイ | |
| ケッグ |
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| チェムブル | |
| CompToxダッシュボード（EPA） | |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 26 H 21 N 3 O 4 |
| モル質量 | 439.471 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
レスタウルチニブ（rINN、コードネームCEP-701）は、スタウロスポリンと構造的に関連するチロシンキナーゼ阻害剤です。インドロカルバゾールK252aの半合成誘導体であるこの薬剤は、セファロン社によって様々な種類の癌の治療薬として研究されました。[ 1 ] レスタウルチニブは、fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）、[ 2 ]ヤヌスキナーゼ2（JAK2）、[ 3 ]トロポミオシン受容体キナーゼ（trk）A（TrkA）、TrkB 、およびTrkCのキナーゼ阻害剤です。[ 4 ]
用途
レスタウルチニブは、膵臓がんや前立腺がん、V617F JAK2陽性真性多血症および本態性血小板増加症[ 1 ]、難治性神経芽腫[ 5 ]など、さまざまながんの治療薬として臨床試験が行われています。 最も大きな努力が注がれたのは、急性骨髄性白血病（AML）の治療薬としてのレスタウルチニブの開発でした。成人AML患者の24%はFLT3遺伝子変異を示し、これは一般のAML患者と比較して治療後の再発や死亡の可能性が高くなります。FLT3遺伝子変異は変異細胞のアポトーシスを抑制しますが、レスタウルチニブはFLT3キナーゼ活性を阻害することでこの抑制を克服する可能性があります。[ 1 ]
前臨床研究
レスタウルチニブは、早期にTRK受容体チロシンキナーゼ（RTK）阻害剤として同定され、チロシンキナーゼ活性を50%阻害する濃度（IC50）は25 nMであった。 生体内試験では、異種移植された膵臓がんおよび前立腺がんの腫瘍量が50～70%減少したことが実証されたが、その後の膵臓がんおよび前立腺がんの臨床試験では、規定された評価項目は達成されなかった。2001年には、レスタウルチニブのFLT3チロシンキナーゼに対するIC50が2～3 nMであり、その濃度では構造的に類似したチロシンキナーゼに有意な影響を与えないことが示された。白血病では通常、複数の生存経路が発達するため、レスタウルチニブは従来の化学療法と併用して研究された。化学療法前のレスタウルチニブ投与は拮抗的な結果をもたらすのに対し、化学療法と同時または化学療法後にレスタウルチニブを投与すると相乗的な結果をもたらすことが判明しました。最近では、レスタウルチニブのJAK2阻害剤としての効力が検討されました。[ 1 ]
臨床試験
レスタウルチニブは治験薬（IND）番号76431として申請されました。[ 6 ]
レスタウルチニブを用いた最初の第I相試験では、健康なボランティアを対象に単回投与後の薬物動態パラメータを測定しました。次に、進行固形腫瘍またはリンパ腫のボランティア30名を対象とした第I相試験で安全性と忍容性を検討しました。腫瘍に対する顕著な反応は認められませんでしたが、投与量と有害事象の間には強い相関が認められ、主要な有害事象は消化管反応でした。膵臓がん患者18名を対象とした第II相試験では、レスタウルチニブとゲムシタビンの併用療法が検討されましたが、レスタウルチニブの有効性は認められませんでした。[ 1 ]
2004 年に、FLT3 変異を伴う再発性難治性高リスク AML の患者 17 名を 2 か所で対象とした第 I/II 相試験が実施され、レスタウルチニブによる FLT3 阻害が有効であることが実証された。レスタウルチニブ単独による治療を目的とした、60 歳以上の患者 29 名を対象とした多施設第 II 相試験が開始されたが、2006 年に報告された結果では、主要評価項目である完全寛解を達成した患者はいなかった。この失敗にも関わらず、42 名の患者を対象とした別の多施設第 II 相試験では、レスタウルチニブと従来の化学療法が併用された。2005 年に報告された結果では、レスタウルチニブによる治療を受けた患者は治療を受けなかった患者に比べて 2 倍の患者で臨床反応がみられた。[ 1 ] そのため、化学療法後にレスタウルチニブを投与する第 III 相試験が 224 名の患者で開始された。 2011年の報告書によると、化学療法のみを受けた患者とレスタウルチニブと化学療法を併用した患者の間で癌の寛解に有意差は見られなかった。[ 7 ]
この第III相試験以降、追加の臨床試験が開始されています。これには、V617F JAK2陽性真性多血症および本態性血小板増多症の患者37人を対象とした多施設第II相試験が含まれます。2014年に発表された結果によると、この試験では患者の15%でV617F JAK2アレル負荷の15%減少というエンドポイントが達成されませんでした。[ 8 ] 47人の患者を対象とした第I相試験では、2010年に、難治性神経芽腫の治療は推奨用量で忍容性が良好であると報告され、[ 5 ]難治性神経芽腫の小児を対象とした追加の第I相試験が2011年に完了しました。[ 9 ] V617F JAK2陽性骨髄線維症 の患者を対象としたレスタウルチニブ試験の第I相結果が2015年に報告されました。[ 10 ]
商業化と知的財産
レスタウルチニブは、ペンシルベニア州フレーザーに本社を置く国際的な製薬会社セファロン社によって研究されました。[ 11 ] セファロン社は1987年に設立され、2011年までにフォーチュン1000企業に成長し、4000人の従業員を擁し、170の製品を100カ国で販売していました。[ 12 ]
2007年の米国証券取引委員会（SEC）報告書では、セファロン社が開発中の2つの抗がん剤のうちの1つとして、レスタウルチニブが挙げられていました。この報告書によると、セファロン社はレスタウルチニブの治療法、製剤、多形に関する特許出願に加え、米国においてレスタウルチニブの組成物特許を保有しており、この特許は2008年に失効します。2006年、米国食品医薬品局（FDA）はレスタウルチニブを急性骨髄性白血病（AML）治療薬として希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）に指定しました。これは、AML治療薬に対する需要は高いものの市場規模が小さいことを反映しています。 [ 13 ] レスタウルチニブの第3相臨床試験の予備的な結果が不合格となったことを受け、セファロン社の創設者兼CEOであるフランク・バルディーノ博士は2009年に以下の声明を発表しました。
私たちは、予後不良で治療選択肢の少ない分子標的治療薬の患者集団を対象としたレスタウルチニブ開発という先駆的な取り組みに多額の資金を投資しました。生命を脅かす疾患を抱える患者さんの転帰と医療費全体の改善のためには、セファロン社のような企業が投資を行い、リスクを負うことが必要です。[ 14 ]
2011年、セファロンはテバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ（NASDAQ: TEVA）に68億ドルの現金で買収され、テバの完全子会社となりました。この買収は、ブランド医薬品とスペシャリティ医薬品の品揃えを拡大するというテバのビジョンに沿ったものであり、ブランド医薬品の売上高は2倍以上の70億ドルに達しました。[ 11 ] [ 12 ] テバは2011年のSEC年次報告書において、レスタウルチニブを主要な抗がん剤パイプラインのリストに含めていませんでした。[ 15 ]
レスタウルチニブに関連する特許は相当数ある。Googleの特許検索では、レスタウルチニブに関する特許が1,278件ヒットし、そのうち6件はタイトルにレスタウルチニブを含み、8件はセファロン社に譲渡されている。CEP-701に関する特許は2,017件だが、タイトルにCEP-701を含むものはなく、8件はセファロン社に譲渡されている。FLT3阻害剤に関する特許は13,666件で、そのうち7件はタイトルにFLT3阻害を含み、3件はセファロン社に譲渡されている[ 16 ] 。AML を対象に現在臨床試験が行われているFLT3阻害剤には、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブなどがある[ 17 ]。
参照
参考文献
- ^ a b c d e f g h i Shabbir M, Stuart R (2010). 「レスタウルチニブ、多標的チロシンキナーゼ阻害剤：研究室からベッドサイドへ」治験薬に関する専門家意見19 (3): 427–36 . doi : 10.1517/13543781003598862 . PMID 20141349 . S2CID 13558158 .
- ^ Knapper S, Burnett AK, Littlewood T, et al. (2006年11月). 「強化化学療法に適さないと考えられている急性骨髄性白血病の高齢患者に対する第一選択治療としてのFLT3阻害剤レスタウルチニブ（CEP701）の第2相試験」 Blood. 108 ( 10 ): 3262–70 . doi : 10.1182/blood-2006-04-015560 . PMID 16857985 .
- ^ Hexner EO, Serdikoff C, Jan M, et al. (2008年6月). 「レスタウルチニブ（CEP701）は、骨髄増殖性疾患患者由来の一次赤血球系細胞のJAK2/STAT5シグナル伝達と増殖を抑制するJAK2阻害剤である」 . Blood . 111 (12): 5663–71 . doi : 10.1182/blood- 2007-04-083402 . PMC 2424161. PMID 17984313 .
- ^レビル、P.、セラデル、N.、ボロス、J.、ローザ、E. (2007)。 「レスウルチニブ」。未来の薬。32 (3): 215.土井: 10.1358/dof.2007.032.03.1084137。
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ a b Minturn JE, Villablanca J, Yanik GA, et al. (2010年5月). 「難治性神経芽腫（NB）の小児患者に対するレスタウルチニブの第I相試験：神経芽腫治療への新たなアプローチ（NANT）コンソーシアム研究」. Journal of Clinical Oncology . 28 (15): 9532. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.9532 .
- ^ 「レスタウルチニブ、シタラビン、イダルビシンを用いた再発性または難治性急性骨髄性白血病の若年患者治療」 ClinicalTrials.gov .米国国立衛生研究所. 2016年11月20日閲覧。
- ^ Levis M, Ravandi F, Wang ES, et al. (2011年3月24日). 「初回再発のFLT3変異AML患者に対する救済化学療法とレスタウルチニブ併用療法のランダム化試験の結果」 . Blood . 117 ( 12): 3294–301 . doi : 10.1182/blood-2010-08-301796 . PMC 3069671. PMID 21270442 .
- ^ Hexner E, Roboz G, Hoffman R, et al. (2014年1月). 「JAK2-V617F変異を伴う真性多血症または本態性血小板血症患者を対象とした経口CEP-701（レスタウルチニブ）のオープンラベル試験」 . British Journal of Haematology . 164 (1): 83– 93. doi : 10.1111/bjh.12607 . PMID 24903629. S2CID 2013761 .
- ^ Minturn JE, Evans AE, Villablanca JG, et al. (2011年10月). 「難治性神経芽腫の小児患者を対象としたレスタウルチニブの第I相試験：神経芽腫治療コンソーシアム研究への新たなアプローチ」 . Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 68 (4): 1057–65 . doi : 10.1007/s00280-011-1581-4 . PMC 4238911. PMID 21340605 .
- ^ Hexner EO, Mascarenhas J, Prchal J, et al. (2015). 「骨髄線維症患者におけるレスタウルチニブの第I相用量漸増試験」 . Leukemia & Lymphoma . 56 (9): 2543–51 . doi : 10.3109/10428194.2014.1001986 . PMC 5665563. PMID 25563429 .
- ^ a bニコルソン、クリス（2011年5月2日）「テバ、セファロンを68億ドルで買収へ」 DealBook 、ニューヨーク・タイムズ。 2016年11月20日閲覧。
- ^ a b「Teva、68億ドルでCephalonを買収へ」 。 2016年11月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「Cephalon 10-K 2007」wikinvest、Cephalon, Inc.。2012年1月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「セファロン社、再発性急性骨髄性白血病におけるレスタウルチニブの臨床最新情報を発表」 PR Newswire：CISION傘下（プレスリリース）。セファロン社。 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「Form 20-F (2011)」 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2016年11月20日閲覧。
- ^ 「Google Patents」 . 2016年11月20日閲覧。
- ^ Kadia TM, Ravandi F, Cortes J, et al. (2016年1月22日). 「急性骨髄性白血病における新薬」 Annals of Oncology 27 ( 5): 770–8 . doi : 10.1093/annonc/mdw015 . PMC 4843183 . PMID 26802152 .
