スティーブン・J・リパード

スティーブン・リパード
2017年のリパード
誕生
スティーブン・ジェームズ・リパード

（1940年10月12日）1940年10月12日[ 1 ]
ピッツバーグ、ペンシルベニア州、米国
出身校ハヴァーフォード大学 （理学士）（1962年）
マサチューセッツ工科大学 （博士号）（1965年）
受賞歴ウィリアム・H・ニコルズ賞 （1995年）
アメリカ国家科学賞 （2004年）
ライナス・ポーリング賞 （2009年）
プリーストリー賞 （2014年）
ウェルチ化学賞 （2016年）
アメリカ化学者協会金メダル （2017年）
科学者としてのキャリア
分野
研究機関
博士課程アドバイザーF・アルバート・コットン
博士課程の学生
その他の著名な学生クリストファー・チャン（ポスドク）、ジョン・F・ハートウィグ（ポスドク）、クリスティン・S・チョウ（ポスドク）、ジャック・R・ノートン（ポスドク）、ジョアン・スタッブ（ポスドク）、ウィリアム・B・トルマン（ポスドク）
ウェブlippardlab.mit.edu
外部動画
ビデオアイコン スティーブン・J・リパード博士、2015年ベンジャミン・フランクリン化学賞受賞、フランクリン研究所
ビデオアイコン 「スティーブン・J・リパード教授が最高の栄誉である2014年プリーストリー賞を受賞」、アメリカ化学会

スティーブン・ジェームズ・リパード（1940年10月12日生まれ）は、マサチューセッツ工科大学のアーサー・エイモス・ノイズ名誉化学教授である。彼は、金属などの非生物物質と生物系との相互作用を研究する生物無機化学の創始者の一人とみなされている。[ 2 ] [ 3 ]彼は また、金属イオンと脳や神経系への影響を研究する金属神経化学の創始者ともみなされている。[ 4 ]彼は、タンパク質の構造と合成、メタンモノオキシゲナーゼ（MMO） の酵素機能、およびシスプラチン抗癌剤のメカニズムの解明において先駆的な研究を行った。[ 3 ]彼の研究は、癌の治療、[ 4 ]環境のバイオレメディエーション、[ 5 ]および合成メタノールベースの燃料の開発に応用されている。[ 3 ]

教育

リパードはペンシルベニア州ピッツバーグに生まれ、 1958年にテイラー・オールダーダイス高校を卒業しました。1962年にハバフォード大学で学士号を取得しました。[ 1 ]当初は医学部進学に興味を持っていましたが、客員化学者フランシス・P・J・ドワイヤーによる医薬品化学 に関する講演をきっかけに、博士号取得のために無機化学を専攻することにしました。 [ 3 ]リパードはMITでF・アルバート・コットン と共にレニウムオキソ錯体とクラスターについて研究しました。彼は「臭素モルレネートの化学」という論文を完成させ、1965年にMITで博士号を取得しました。[ 1 ] [ 6 ] [ 2 ] [ 7 ]

経歴

リパードは1966年にコロンビア大学の助教授として着任しました。1969年に准教授に昇進し、終身在職権が付与されました。1972年には教授に昇進しました。[ 8 ]

1983年、リパードはMITに化学教授として戻った。[ 8 ]彼は1989年からMITでアーサー・エイモス・ノイズ化学教授職に就いている。[ 9 ] 彼と妻のジュディは1991年から1995年までMITのマクレガー・ハウスの寮監を務めた。[ 10 ] リパードは1995年から2005年までMIT化学科長を務めた。[ 1 ]彼は科学的な仕事と学生を指導することで知られており、100人以上の博士号取得者を指導してきた。[ 11 ] [ 2 ] [ 12 ]彼の学生は幅広い分野で活躍しているが、その理由の一つは「彼は科学の最先端に進み、興味深い問題を選ぶ必要があるという強いメッセージを伝えている」ためである。[ 2 ]彼の大学院生の40%は女性で、彼は彼女たちに「ハイリスク・ハイリターンのプロジェクト」を与えている。[ 2 ]

リパードは900本以上の学術論文と専門論文を共著しており、[ 1 ]ジェレミー・バーグと共著で、教科書Principles of Bioinorganic Chemistry（1994年）を執筆しました。[ 13 ]彼はProgress in Inorganic Chemistry シリーズの第11巻から第40巻を編集しました。 [ 14 ]彼は1983年から1989年までInorganic Chemistry誌の副編集長を務め、 [ 2 ] 1989年から2013年までJournal of the American Chemical Societyの副編集長を務め、[ 2 ] [ 1 ]その他にも多数の雑誌の編集委員を務めています。[ 8 ]

研究

リパードの研究活動は、生物学と無機化学の境界領域にあります。リパードは、金属錯体の物理的および構造的特性、その合成と反応、そして生物系における金属イオンの関与を理解することに焦点を当てています。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]分子結合の形成と切断は、多くの生化学的変換の基盤となっています。鉄などの純粋な無機物質は、ヘモグロビンファミリーにおける酸素結合など、重要な有機反応にしばしば必要とされます。リパードは、既存の生物系の生理学と病理学における金属錯体の役割をより深く理解し、医療における金属イオンの可能性のある応用を特定しようと努めています。[ 16 ]

彼は、シスプラチンファミリーなどのプラチナベースの抗癌剤の開発を含む多くの分野で大きな貢献をしてきました。 [ 18 ] もう一つの関心領域は、メタンと温室効果ガス炭化水素を消費する酵素の構造と機能です。 [ 19 ] 金属神経化学では、脳内の金属イオンの分子活動を研究し、神経伝達物質や他の生物学的シグナル伝達物質と相互作用する金属イオンを結合、追跡、測定するための光学センサーとMRIセンサーを開発しています。[ 20 ] [ 21 ]

シスプラチン

シスプラチン

シスプラチンは、多くの種類の癌に対して最も頻繁に使用される化学療法薬の1つです。1960年代にバーネット・ローゼンバーグによって発見されましたが、その作用機序は解明されていませんでした。[ 22 ] [ 23 ]

リパード研究室で金属錯体と核酸の相互作用について行った初期研究は、最初の金属インターカレーターの発見につながり、最終的にはシスプラチンのメカニズムの解明につながった。リパードと彼の学生はDNAとRNAの配列を調べ、硫黄原子を糖リン酸骨格に組み込み、特定の位置に水銀錯体または白金錯体を選択的に結合させた。カレン・ジェネットは、立体的に障害のある白金錯体が水銀塩よりもtRNAの硫黄原子に結合することに成功していることを発見し、研究者らは白金錯体が二本鎖RNAの塩基対の間にインターカレーションすると提唱した。[ 24 ]これは、金属錯体がインターカレーションによってDNAに結合することを示した最初の実験的実証であった。白金テルピリジン錯体がDNA塩基対の間に挿入され、二重らせんをほどいたのである。[ 25 ] ピーター・ボンドらは、ファイバーX線回折法を用いて、インターカレーションされた白金錯体を表示し、DNA塩基対内のインターカレーターの間隔は隣接排除則に従うという予測を確認することに成功した。[ 24 ] [ 26 ] [ 27 ]

これは、その後のインターカレーション結合に関する研究の基礎を確立した。[ 25 ] ジャクリーン・バートンらは、電子顕微鏡写真を用いて、白金錯体の共有結合がDNAのスーパーコイル構造を変化させ、二重らせんを「曲げたりほどいたり」することを示した。 [ 18 ] [ 28 ] [ 29 ] さらなる実験により、白金系薬剤が生物学的標的に結合するメカニズムが探究され、抗癌作用への知見が得られた。重要な成果としては、白金で処理された一本鎖DNA上の主要付加物として鎖内d(pGpG)架橋結合が同定されたこと、[ 30 ]二本鎖DNA上の主要付加物が同定され、白金で処理されたDNA架橋結合に高移動度群タンパク質が結合することがわかった。[ 24 ] [ 21 ]リパードと彼の同僚は、X線結晶構造解析などの技術を用いて、シスプラチンがDNA断片に結合するメカニズムを調べ、シスプラチンがどのように腫瘍細胞に侵入し、その活動を阻害するかをより深く理解しようとした。[ 3 ] シスプラチンとDNAの相互作用により、DNAの鎖間および鎖内の架橋が形成され、DNAの複製と転写のメカニズムが阻害される。[ 22 ] シスプラチンによって生成される鎖内架橋と同様に、単官能性金属錯体は癌治療の可能性を示唆する可能性がある。[ 31 ] [ 32 ]

リパード研究室では、プラチナブルーに関する研究が関連しています。ジャクリーン・バートンは、結晶性プラチナブルーであるピリドンブルーを初めて合成し、構造解析を行いました。それ以来、このような錯体の構造、特性、反応について広範な研究が行われてきました。[ 24 ] [ 33 ] [ 34 ]

メタンモノオキシゲナーゼ

粒子状メタンモノオキシゲナーゼ

高分子結晶学を研究しているリパード研究室のメンバーは、細菌の多成分モノオキシゲナーゼの構造、メカニズム、および活性を研究してきました。[ 21 ] [ 35 ]メタンモノオキシゲナーゼは、メタン資化菌と呼ばれる細菌に存在する酵素です。 この酵素の主な機能は、メタン代謝の第一段階として、メタンをメタノールに水酸化することです

エイミー・ローゼンツワイグは、リパードの大学院生として、可溶性メタンモノオキシゲナーゼ（MMO）のタンパク質X線構造を決定しました。 [ 2 ] [ 36 ]リパードは、X線回折法をはじめとする様々な手法を用いてこれらの化合物を研究し、その構造と機能に関する理解を大きく深めました。MMOは地球の炭素循環に不可欠であり、その構造に関する知識は、メタノールベースの燃料のクリーン技術の開発に役立つ可能性があります。[ 3 ]メタンモノオキシゲナーゼは、バイオレメディエーションにも有用である可能性があります。[ 5 ]

鉄錯体

リパードと彼の学生たちは、生体分子中の金属原子の活性をより深く理解するために、二鉄水酸化酵素などの二鉄錯体の合成も研究してきました。彼らは、対応する生物学的形態と比較できる、カルボキシル橋かけ二鉄金属酵素のモデル化合物を開発しました。彼らは、MMOの二鉄カルボキシル基コアと、二酸素輸送体ヘムエリスリンなどの関連するカルボキシル橋かけ二鉄タンパク質の類似体を合成しました。[ 37 ] [ 21 ] [ 38 ] 2010年、リパードは非ヘム鉄タンパク質に関する研究でロナルド・ブレスロー賞を受賞しました。[ 39 ]

キングスリー・タフトによる「分子鉄ホイール」の合成もまた刺激的であった。これは自己組織化多金属化学において初めて観察されたホイール構造であった。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] 10個の鉄イオンを含むほぼ完全な環状構造で、二鉄(III)オキソ錯体のメタノール溶液中で自発的に形成された。この構造は、ヘムエリスリンのような多鉄オキソタンパク質コアの理解を深めるために研究されていた。[ 40 ] [ 44 ]鉄ホイールの具体的な用途は知られていないが、鉄ホイールとそれに続く環状のホモ金属分子クラスターは、分子磁石のサブクラスとして興味深い。[ 45 ] もう一つの新規錯体は「鉄三層構造」で、3つの平行な三角形の鉄ユニットと6つのクエン酸配位子の三重架橋を含む。[ 46 ]

金属神経化学

リパードは金属神経化学の創始者とみなされている[ 4 ]。金属神経化学とは、金属イオンが脳や神経系に及ぼす影響を分子レベルで研究する学問である。[ 47 ]無機化学と神経科学の境界領域で研究し、彼は移動性亜鉛と一酸化窒素、およびそれらが神経伝達やその他の生物学的シグナル伝達に及ぼす影響を研究するための蛍光イメージング剤を考案した。[ 48 ] [ 49 ] [ 21 ]

企業

2011年、リパードはオミッド・キャメロン・ファロクザドとロバート・ランガーと共に、マサチューセッツ州ウォータータウンでブレンド・セラピューティクスを設立しました。[ 50 ] ブレンドは固形腫瘍の治療のための抗がん剤の開発に注力し、[ 51 ]がん組織を標的とし、健康な細胞には影響を与えないことを目標としました。[ 52 ]独自の医薬品候補には、シスプラチンのプロドラッグであるBTP-114と、腫瘍細胞に選択的に結合するように設計された標的リガンドであるBTP-277が含まれていました。[ 51 ] [ 52 ] 2016年現在、ブレンドはこれら2つのアプローチを追求するために、TarvedaとPlaconという2つの別々の会社に分割されました。[ 53 ]

プラコン・セラピューティクスはプラチナ製剤をベースとしたがん治療薬を開発しています。その中には、リパード博士の研究に基づいたアルブミン結合型プラチナ製剤プラットフォームを用いた初の臨床候補薬であるBTP-114が含まれます。BTP-114は、米国食品医薬品局（FDA）により、がん治療薬としての第I相臨床試験の承認を取得しています。[ 54 ]

ターベダ・セラピューティクスは、BTP-277（PEN-221に改名）をはじめとするペンタリンを開発しています。ペンタリンは、ペプチドリガンドを用いて標的薬剤を腫瘍細胞に送達する独自の治療薬です。[ 53 ]ペンタリンはナノ粒子薬剤で、抗体薬物複合体に似ていますが、より小型で、「ミニスマート爆弾」と呼ばれています。高密度腫瘍を基盤とした癌にも浸透する能力があると考えられています。[ 52 ]

栄誉と賞

リパードは、米国科学アカデミー、米国国立医学研究所、米国芸術科学アカデミー、[ 8 ]および米国哲学協会に選出されている。[ 55 ]彼は、アイルランド王立アカデミー（2002年）、[ 56 ]イタリア化学会（1996年）およびドイツ科学アカデミー（レオポルディーナ）（2004年） の名誉会員であり、ドイツのマックス・プランク研究所（1996年）の外部科学会員である。 [ 57 ]

彼はハヴァフォード大学[ 58 ]、テキサスA&M大学[ 59 ]、サウスカロライナ大学[ 60 ]から名誉理学博士号を授与され、エルサレムのヘブライ大学からも名誉博士号を授与されている[ 61 ]。

リパードはキャリアを通じて多くの賞を受賞しているが、[ 8 ]最も有名なのは2004年の全米科学賞、2014年アメリカ化学会最高賞のプリーストリー賞、 [ 62 ]、 MITのジェームズ・R・キリアン講師賞（同研究所の教員1名に毎年授与）[ 12 ]である。また、ライナス・ポーリング賞[ 63 ] 、セオドア・W・リチャーズ賞[ 64 ]、ウィリアム・H・ニコルズ賞[ 65 ]も受賞している。生体無機化学と生体模倣化学における業績により、リパードはアメリカ化学会（ACS）からロナルド・ブレスロー賞[ 66 ]とアルフレッド・バーダー賞[ 67 ]を受賞した。無機化学および有機金属化学の研究と教育者としての役割により、彼はACSの無機化学賞[ 68 ]と無機化学における顕著な貢献[ 69 ]を受賞しました。 2015年、リパードはフランクリン研究所からベンジャミン・フランクリン化学メダルを受賞しました。[ 70 ] 2016年には、優れた化学研究に対してFAコットンメダル[ 71 ] [ 72 ]とロバート・A・ウェルチ財団からウェルチ化学賞を受賞しました。[ 73 ] 2017年には、アメリカ化学者協会ゴールドメダルの受賞者に選ばれました。[ 74 ]

私生活

スティーブン・リパードは1964年にジュディス・アン・ドレズナーと結婚しました。[ 75 ] 2人の間には、ジョシュとアレックスという2人の息子、義理の娘サンドラ、そして双子の孫娘ルーシーとアニーがいます。[ 11 ]ジュディ・リパードは2013年9月9日に亡くなりました。 [ 75 ]スティーブンは2017年にワシントンD.C.に移住し、科学、執筆、コンサルティング、祖父としての活動を続けながら、チェンバロ演奏と料理の腕 を磨き続けています

参考文献

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