便中微生物移植

便中微生物移植
大腸菌（10,000倍）
その他の名前便細菌療法、便輸血、便移植、便移植
専門消化器内科
便中微生物移植
臨床データ
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位

糞便微生物移植（FMT ）は、便移植とも呼ばれ、[ 2 ]健康な人の糞便中の細菌やその他の微生物を不健康な人の糞便に移植する治療法です。FMTはクロストリディオイデス・ディフィシル感染症（CDI）の効果的な治療法です。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]再発性CDIの場合、FMTはバンコマイシン単独よりも効果的であり、最初の指標感染後の転帰を改善する可能性があります。[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]

副作用には感染症のリスクが含まれるため、ドナーは病原体の検査を受ける必要がある。[ 7 ]

CDIの蔓延に伴い、FMTの重要性が高まっています。一部の専門家は、FMTをCDIの第一選択治療とすべきだと主張しています。[ 8 ] FMTは、大腸炎、便秘、過敏性腸症候群などの消化器疾患や、多発性硬化症やパーキンソン病などの神経疾患の治療にも実験的に使用されています。[ 9 ] [ 10 ]米国では、2013年からヒトの糞便が実験薬として規制されています。英国では、 FMTの規制は医薬品・医療製品規制庁（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）の管轄下にあります。[ 11 ]

医療用途

クロストリディオイデス・ディフィシル感染症

便サンプルから採取したクロストリディオイデス・ディフィシル菌の走査型電子顕微鏡写真

便微生物移植は、抗生物質が効かなかったCDI患者、または抗生物質投与後に病気が再発した患者において、約85～90％の効果があります。[ 12 ] [ 13 ]ほとんどの患者は1回のFMT治療で回復します。[ 8 ] [ 14 ] [ 15 ]

2009年の研究では、FMTは効果的で簡単な処置であり、抗生物質の継続投与よりも費用対効果が高く、抗生物質耐性の発生率を低下させたことが判明した。[ 16 ]

抗生物質に比べてその特異性と侵襲性が高く、感染伝播の潜在的なリスクが認識されており、ドナー便に対するメディケアの適用がないことから、一部の医療専門家からは「最後の手段」と考えられていたが、感染症の専門家や他の学会による意見表明[ 14 ]により、再発性CDIの標準治療として受け入れられ、米国メディケアにも適用されるようになった。[ 17 ]

症状の悪化や重篤な再発を呈するC.difficile感染症患者に対しては、内視鏡的FMTを第一選択治療に昇格することが推奨されている。[ 8 ]

2022年11月には、オーストラリアでFMT（バイオミクトラ）が医療用として承認され、[ 1 ] [ 18 ]、米国では糞便微生物叢生菌（レビオタ）が医療用として承認されました。 [ 19 ]

生きた糞便微生物胞子（Vowst）は、2023年4月に米国で医療用として承認されました。[ 20 ] [ 21 ]これは、経口摂取される最初の糞便微生物製品です。[ 20 ]

その他の条件

潰瘍性大腸炎

1988年5月、オーストラリアのトーマス・ボロディ教授は、FMTを用いて初めて潰瘍性大腸炎患者を治療し、症状の長期的な改善に至りました。[ 22 ]これに続き、ジャスティン・D・ベネットは、ベネット自身の大腸炎がFMTを用いて改善したという初の症例報告を発表しました。[ 23 ]クロストリジウム・ディフィシルは1回のFMT注入で容易に除菌できますが、潰瘍性大腸炎の場合はそうではないようです。FMTによる潰瘍性大腸炎の治療に関する発表された経験は、長期にわたる寛解または治癒を達成するには、複数回かつ反復的な注入が必要であることを主に示しています。[ 22 ] [ 24 ]

癌

2020年現在、抗PD-1免疫療法ドナーからのFMTが免疫療法抵抗性患者の治療反応を促進できるかどうかを評価するための臨床試験が進行中である。[ 25 ] [ 26 ]

自閉症

かつては自然療法と関連付けられていた[ 27 ]が、糞便微生物移植による自閉症治療に関する本格的な研究が行われている。そのような研究の一つは中国の上海で実施され[ 28 ] 、アリゾナ州立大学が主導した以前の研究もあった[ 29 ]。アリゾナの治療法は米国特許（第11,202,808号）を取得している[ 30 ]が、研究者らはサンプル数が少なくオープンラベル研究であるため、さらなる研究の必要性を強調している[ 31 ] 。

線維筋痛症と過敏性腸症候群

2024年のレビューでは、糞便微生物移植が線維筋痛症患者の痛みの強度を軽減し、疲労感や生活の質を改善する可能性があることが判明しました。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] 2023年のレビューでは、糞便微生物移植がプラセボと比較して過敏性腸症候群の症状を改善することが判明しました。[ 35 ]

肥満

2025年にニュージーランドで行われた、便中微生物移植を受けた肥満の青年87名を対象とした研究では、4年後、プラセボ群と治療群の体重差が11.2kgあったことが明らかになりました。また、治療群はプラセボ群よりもウエスト周囲径が8cm小さく、体脂肪も少なかったことが分かりました。オークランド大学リギンズ研究所の研究者たちは、商業的に実現可能な治療法の開発に取り組んでいます。[ 36 ]

副作用

2016年時点では、副作用については十分に理解されていませんでした。[ 37 ]副作用には、細菌性血液感染症、発熱、SIRS様症候群、炎症性腸疾患の患者における同疾患の悪化、鼓腸、下痢、排便不順、腹部膨満感、腹痛、便秘、けいれん、吐き気など、処置後すぐに自然に治まる軽度の消化器系障害などがあります。[ 37 ] [ 38 ]また、 COVID-19の感染拡大が懸念されています。[ 39 ]

2019年に米国で薬剤耐性菌を含むFMTを受けた人が死亡し、同じ移植を受けた別の人も感染した。[ 40 ] [ 41 ]米国食品医薬品局（FDA）は、不適切なスクリーニングを受けたドナーからの組織移植が生命を脅かす可能性があるという警告を発した。[ 40 ]

技術

FMTの最適な実施方法については、エビデンスに基づいたコンセンサスガイドラインが存在します。これらの文書では、材料の準備、ドナーの選択とスクリーニング、FMTの実施を含むFMTの手順が概説されています。[ 11 ] [ 14 ] [ 42 ] [ 43 ]

腸内細菌叢は、消化管に生息するあらゆる微生物から構成され、常在菌、共生菌、病原菌などが含まれます。FMTとは、細菌と天然抗菌物質を含む糞便を健康な個体から病原体に移すことです。[ 14 ]

ドナーの選択

この処置の準備には、ドナー候補者の慎重な選択とスクリーニングが必要である。スクリーニングの容易さから近親者が選ばれることが多いが、[ 14 ] [ 42 ] [ 44 ] 、活動性クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療の場合、家族や親密な接触者自身がキャリアである可能性が高い可能性がある。[ 14 ]このスクリーニングには、病歴に関する質問票、様々な慢性疾患（例：過敏性腸疾患、クローン病、消化管癌など）のスクリーニング、[ 42 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]、病原性消化管感染症（例：CMV、クロストリジウム・ディフィシル感染症、サルモネラ菌、ジアルジア、消化管寄生虫など）の臨床検査が含まれる。[ 14 ] [ 42 ] [ 46 ]

標本の準備

実験室基準は合意されていないため、[ 46 ]効果的な処理のために準備するサンプルの量についての推奨事項はさまざまであり、糞便材料30〜100グラム（1.1〜3.5オンス）の範囲です。[ 13 ] [ 42 ] [ 44 ] [ 47 ]便内の細菌の生存率を高めるために新鮮な便が使用され[ 46 ] [ 47 ]、サンプルは6〜8時間以内に準備されます。[ 42 ] [ 46 ] [ 47 ]次に、サンプルを通常の生理食塩水、[ 42 ] [ 46 ]滅菌水、[ 42 ] [ 46 ]または4％牛乳でサンプルの2.5〜5倍の量に希釈します。[ 14 ]サンプルと溶媒を乳鉢と乳棒で混ぜる場所もあれば、[ 47 ]ミキサーを使用する場所もあります。[ 42 ] [ 46 ] [ 47 ]ミキサーの使用は、空気の混入によって効力が低下する可能性があるという懸念がある[ 9 ]だけでなく、糞便がエアロゾル化して調製エリアを汚染する可能性があるという懸念もある。 [ 42 ] [ 47 ]懸濁液はフィルターで濾過され、投与容器に移される。[ 42 ] [ 46 ] [ 47 ]懸濁液を後で使用する場合は、10%グリセロールで希釈してから凍結することができ、[ 42 ] [ 46 ] [ 47 ]新鮮なサンプルと比較して効力を失うことなく使用することができる。[ 42 ] [ 44 ]糞便移植材料は、予防措置が講じられるように臨床環境で調製され、投与される。[ 9 ]

管理

懸濁液にした後、糞便は経鼻胃管や経鼻十二指腸管、大腸内視鏡、あるいは貯留浣腸によって投与することができる。[ 14 ]

作用機序

糞便微生物移植の背後にある仮説の 1 つは、細菌干渉の概念、すなわち、競合的ニッチ排除などにより無害な細菌を使用して病原体を排除するという概念に基づいています。[ 48 ] CDIの場合、C. difficile病原体が特定できます。[ 49 ]最近、5 人の患者を対象としたパイロット スタディで、再発性 CDI の治療において、滅菌糞便濾液が従来の FMT と同等の有効性があることが実証されました。[ 50 ]この研究からの結論は、可溶性濾液成分 (バクテリオファージ、代謝物、および/または酵素などの細菌成分など) が、完全な細菌ではなく、FMT の有効性の重要なメディエーターである可能性があるというものでした。現在では、 CDI 患者のヒト糞便サンプルおよび再発性 CDI のバイオリアクター モデルで、短鎖脂肪酸の吉草酸がFMT によって回復しますが、抗生物質の中止だけでは回復しないことが実証されています。[ 51 ]そのため、これがFMTの有効性の重要な媒介因子である可能性がある。他の研究では、FMT（ドナーバクテリオファージによるレシピエントのコロニー形成）が成功した後、腸内バクテリオファージプロファイルに急速に変化が現れ、かつその変化が良好に維持されることが確認されており、[ 52 ] [ 53 ]そのため、これも重要な関心領域となっている。

対照的に、潰瘍性大腸炎などの他の疾患の場合、単一の原因物質はまだ特定されていません。[ 54 ]しかし、潰瘍性大腸炎の治療としてのFMT後の腸内細菌叢とメタボロームの変化の解析により、いくつかの興味深い候補物質が特定されています。[ 55 ]

歴史

食中毒や下痢の治療薬として、ドナーの糞便が初めて使用されたのは、4世紀の中国人、洪葛による『救急医学要覧』に記録されています。1200年後、明代の医師、李時珍は、新鮮な便、乾燥便、あるいは発酵させた便を含んだ「黄湯」（別名「金蜜」）を腹部疾患の治療に使用しました。[ 56 ]「黄湯」は糞便と水で作られ、患者がそれを飲みました。[ 57 ]

ベドウィンは「新鮮で温かいラクダの糞」を細菌性赤痢の治療薬として推奨してきました。その効能は、おそらく枯草菌が産生する抗菌性サブチリシンによるもので、第二次世界大戦中にドイツアフリカ軍団の兵士によって逸話的に確認されています。[ 58 ]しかし、この話はおそらく神話であり、独立した調査ではこれらの主張を検証できませんでした。[ 59 ]

西洋医学における FMT の最初の使用は、1958 年にコロラド州の外科医チームである Ben Eiseman と同僚によって発表されました。彼らは、劇症偽膜性大腸炎 ( C. difficile が原因として知られるようになる前) を患う重篤な患者 4 人を便浣腸で治療し、その結果、急速に健康が回復しました。[ 60 ] 20 年以上にわたり、FMT は、オーストラリアのファイブ ドックにある消化器疾患センターで、現代の FMT 提唱者であるThomas Borodyによって治療オプションの 1 つとして提供されてきました。1988 年 5 月、彼らのグループは FMT を使用して最初の潰瘍性大腸炎患者を治療し、その結果、すべての徴候と症状が長期的に完全に解消されました。[ 22 ] 1989 年には、便秘、下痢、腹痛、潰瘍性大腸炎、クローン病の患者合計 55 人がFMT で治療されました。 FMT後、20人の患者は「治癒」と判断され、さらに9人の患者は症状が軽減しました。[ 61 ]便移植は、抗生物質が効かなかった重度のクロストリジウム・ディフィシル定着患者において約90％の効果があると考えられています。 [ 12 ]

2013年1月に、クロストリジウム・ディフィシル感染症における最初のランダム化比較試験が発表されました。 [ 3 ] FMTの有効性により研究は早期に中止されましたが、1回の注入後に患者の81%が治癒し、2回目の注入後には90%以上が治癒しました。

それ以来、様々な機関が様々な病状の治療選択肢としてFMTを提供してきました。[ 22 ]

社会と文化

規制

臨床試験や科学論文の数から判断すると、FMTへの関心は2012年と2013年に高まりました。[ 62 ]

米国では、FDAが2013年2月に「移植のための糞便微生物叢」と題する公開会議を開催すると発表し、同年5月2日から3日に開催された。[ 63 ] [ 64 ]また、FDAは2013年5月に、ヒトの糞便材料を医薬品として規制していることを発表した。[ 65 ]米国消化器病学会（AGA）、米国消化器病学会（ACG）、米国消化器内視鏡学会（ASGE）、北米小児消化器病・肝臓病・栄養学会（NASPGHAN）は説明を求め、FDA生物製剤評価研究センター（CBER）は、FMTは公衆衛生サービス法に定義された生物学的製品の定義および連邦食品・医薬品・化粧品法の意味での医薬品の定義に該当すると述べた。[ 66 ] FMTは病気や症状の予防、治療、治癒に使用され、身体の構造や機能に影響を与えることを意図しているため、「そのような用途の製品」には治験薬（IND）申請が必要であると主張した。[ 66 ]

2013年7月、FDAは、標準治療に反応しないクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療にFMTを使用するためのIND要件に関する執行方針（「ガイダンス」）を発行した（78 FR 42965、2013年7月18日）。[ 67 ]

2014年3月、FDAは「ドラフトガイダンス」と呼ばれる改訂案を発表しました。この改訂案は、最終決定されれば、標準治療に反応しないクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療におけるFMTに関する2013年7月の執行方針に取って代わるものです。この改訂案では、1) 研究的側面とリスクについて言及したインフォームド・コンセントが得られていること、2) 便提供者が患者または医師のいずれかに既知であること、3) 便提供者と便が医師の指示の下でスクリーニングおよび検査されていること、という3つの条件を満たす場合、暫定的な裁量による執行期間を設けることが提案されています（79 FR 10814、2014年2月26日）。[ 68 ]一部の医師やFMTの利用を希望する人々は、この提案が最終決定されれば、匿名の提供者を利用し、数百マイル離れた医療提供者に便を送付する少数の便バンクが閉鎖されるのではないかと懸念しています。[ 62 ] [ 69 ] [ 70 ]

2015年現在、再発性C.difficile感染症に対するFMTは、ドナースクリーニングや便スクリーニングを義務付けることなく実施できるが、他の適応症に対するFMTはINDなしでは実施できない。[ 65 ]

FDAは病原体の伝播に関する3つの安全性警告を発令した。最初の安全性警告は2019年6月に発令され、ドナー便からの多剤耐性菌の伝播により1人が死亡した事例について報告した。[ 71 ] 2020年3月に発令された2番目の安全性警告は、便バンクから採取されたドナー便の検査が不適切だったためにFMTが製造され、数人が入院し2人が死亡した事例に関するものであった。[ 72 ] 2020年3月下旬の安全性警告は、ドナー便を介したCOVID-19の伝播への懸念によるものであった。[ 73 ]

2022年11月、オーストラリア医薬品局（AGTDA）はBiomictraというブランド名で糞便微生物叢を承認した[ 1 ] [ 18 ] 。また、米国FDAはRebyotaというブランド名で、直腸投与する特定のC. difficile糞便微生物叢治療薬を承認した[ 19 ] 。2023年4月、FDAはVowstというブランド名で、経口摂取可能な生胞子カプセルを承認した[ 20 ] [ 74 ]。

スツールバンク

2012年、マサチューセッツ工科大学の研究チームが米国初の公衆便バンクであるOpenBiomeを設立した。 [ 75 ]

ヨーロッパでは、増加する需要に応えるため、数多くの便バンクが設立されています。コンセンサスはあるものの[ 42 ] 、標準的な運用手順は依然として異なっています。オランダの機関はFMTの管理に関するプロトコルを公開しており[ 47 ]、デンマークの機関は欧州組織細胞指令に従ってFMTを管理しています[ 46 ] 。

名前

この処置は以前は、便中細菌療法、便中輸血、便中移植、便移植、便浣腸、ヒトプロバイオティクス注入（HPI ）などと呼ばれていました。この処置は、単独または複数の薬剤の組み合わせではなく、便中微生物叢全体の完全な回復を伴うため、これらの用語は便中微生物叢移植という用語に置き換えられました。[ 14 ]

研究

培養された腸内細菌は、糞便微生物移植の代替として研究されている。[ 76 ]一例として、TvedeとHelmsによって開発された直腸細菌療法（RBT）があり、健康なヒトの糞便に由来する12種類の嫌気性および好気性細菌株を個別に培養したものが含まれている。[ 77 ]糞便移植内で最も関連性の高い微生物を特定する研究も行われており、これらの微生物は工業的発酵によって分離・製造できる可能性がある。このような標準化された製品は、より拡張性が高く、望ましくない微生物による感染のリスクを軽減し、毎回同じ物質を投与するため、このアプローチの科学的研究を向上させるだろう。[ 78 ]

獣医学的用途

ゾウ、カバ、コアラ、パンダは生まれたとき腸が無菌状態であり、植物を消化するためにはバクテリアが必要です。彼らは母親の糞便を食べることでバクテリアを獲得します。この行動は食糞と呼ばれます。他の動物は糞を食べます。[ 79 ]

獣医学では、糞便微生物移植はトランスファウネーションとして知られており、牛や羊などの反芻動物の治療に使用され、健康な動物のルーメンの内容物を同種の別の個体に与えて、その消化管に正常な細菌を定着させます。[ 80 ]

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