ストリキニーネ

ストリキニーネ
名前
IUPAC名
ストリクニジン-10-オン[ 1 ]
IUPAC体系名
(4b R ,4b 1 S ,7a S ,8a R ,8a 1 R ,12a S )-4b 1 ,5,6,7a,8,8a,8a 1 ,11,12a,13-デカヒドロ-14 H -12-オキサ-7,14a-ジアザ-7,9-メタノシクロヘプタ[ cd ]シクロペンタ[ g ]フルオランテン-14-オン
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ECHA 情報カード100.000.290
ケッグ
RTECS番号
  • WL2275000
ユニイ
国連番号1692
  • InChI=1S/C21H22N2O2/c24-18-10-16-19-13-9-17-21(6-7-22(17)11-12(13)5-8-25-16)14-3-1-2-4-15(14)23(18)20(19)21/h1-5,13,​​16-17,19-20H,6-11H2/t13-,16-,17-,19-,20-,21+/m0/s1 チェックはい
    キー: QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N チェックはい
  • InChI=1/C21H22N2O2/c24-18-10-16-19-13-9-17-21(6-7-22(17)11-12(13)5-8-25-16)14-3-1-2-4-15(14)23(18)20(19)21/h1-5,13,​​16-17,19-20H,6-11H2/t13-,16-,17-,19-,20-,21+/m0/s1
    キー: QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLBR
  • O=C7N2c1ccccc1[C@@]64[C@@H]2[C@@H]3[C@@H](OC/C=C5\[C@@H]3C[C@@H]6N(CC4)C5)C7
プロパティ
C 21 H 22 N 2 O 2
モル質量334.419  g·mol −1
外観 白色または半透明の結晶または結晶性粉末。苦味がある。
臭い無臭
密度1.36 g cm −3
融点270℃; 518℉; 543K
沸点284～286℃; 543～547℉; 557～559K
0.02% (20℃) [ 2 ]
酸性度（ p Ka ）8.25 [ 3 ]
薬理学
法的地位
危険
労働安全衛生（OHS/OSH）：
主な危険
極めて有毒
GHSラベル：
GHS06: 有毒GHS09: 環境ハザード
危険
H300、H310、H330、H410
P260、P264、P273、P280、P284、P301+P310
NFPA 704（ファイアダイヤモンド）
NFPA 704 4色ダイヤモンドHealth 4: Very short exposure could cause death or major residual injury. E.g. VX gasFlammability 0: Will not burn. E.g. waterInstability 0: Normally stable, even under fire exposure conditions, and is not reactive with water. E.g. liquid nitrogenSpecial hazards (white): no code
4
0
0
引火点不燃性
不燃性
致死量または濃度（LD、LC）：
LD 50（中間投与量）
  • 0.5 mg/kg（犬、経口）
  • 0.5 mg/kg（猫、経口）
  • 2 mg/kg（マウス、経口）
  • 16 mg/kg（ラット、経口）
  • 2.35 mg/kg（ラット、経口）[ 5 ]
0.6 mg/kg（ウサギ、経口）[ 5 ]
NIOSH（米国健康曝露限界）：
PEL（許可）
TWA 0.15 mg/m 3 [ 2 ]
REL（推奨）
TWA 0.15 mg/m 3 [ 2 ]
IDLH（差し迫った危険）
3 mg/m 3 [ 2 ]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北

ストリキニーネ（/ ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n / , STRIK -neen, -⁠nin、米国では主に/- n aɪ n / -⁠nyne）[ 6 ] [ 7 ]は、無色で苦い結晶性のアルカロイドで、殺虫剤として、特に鳥やげっ歯類などの小型脊椎動物を殺すために使用されます。ストリキニーネは、吸入、飲み込み、目や口から吸収されると中毒を引き起こし、筋肉のけいれんを引き起こし、最終的には窒息死を引き起こします。[ 8 ]現在は医療用には使用されていませんが、歴史的には心臓[ 9 ]や腸の刺激剤[ 10 ] 、パフォーマンス向上薬など、筋肉の収縮を強化するために少量で使用されていました。最も一般的な供給源は、ストリクノス・ヌクス・ヴォミカ（Strychnos nux-vomica ）の木の種子です。

生合成

ストリキニーネの生合成
ストリキニーネの生合成

ストリキニーネは、コリナンテアルカロイドのストリクノス科に属するテルペンインドールアルカロイドで、トリプタミンとセコロガニンから誘導されます。[ 11 ] [ 12 ]ストリキニーネの生合成は2022年に解明されました。[ 13 ]酵素であるストリクトシジン合成酵素は、トリプタミンとセコロガニンの縮合を触媒し、続いてピクテ・スペングラー反応でストリクトシジンを形成します。[ 14 ]多くのステップは、ストリクノス・ヌクス・ホミカからの中間体の単離によって推測されています。[ 15 ]次のステップはアセタールの加水分解で、グルコース(O-Glu)の脱離によって環が開き、反応性のアルデヒドが得られます。新生アルデヒドはその後、第二級アミンによって攻撃され、ストリクノス科の多くの関連化合物の共通中間体であるゲイソシジンを与える。[ 11 ]

逆ピクテ・スペングラー反応によりC2–C3結合が切断され、続いて1,2-アルキル転位を介してC3–C7結合が形成され、シトクロムP450酵素によるスピロオキシンドールへの酸化、C16のエノールからの求核攻撃、酸素の脱離によりC2–C16結合が形成されてデヒドロプレアクアミシンが得られる。[ 16 ]メチルエステルの加水分解と脱炭酸によりノルフルオロクラリンが生成される。NADPHによる環内二重結合の立体特異的還元と水酸化により、ヴィーランド・グムリッヒアルデヒドが得られる。これは1932年にヴィーランドとグムリッヒによって合成されていたが、1973年にハインバーガーとスコットによって初めて単離された。[ 15 ] [ 17 ]付加物を2つの炭素原子分延長するために、アルドール反応においてアルデヒドにアセチルCoAを付加し、プレストリキニーネを得る。その後、アミンにカルボン酸またはその活性化CoAチオエステルを容易に付加させ、活性化アルコールを置換することで閉環反応を起こし、ストリキニーネを得る。

化学合成

初期の研究者が指摘したように、特定の環、立体中心、窒素官能基の配列を持つストリキニーネの分子構造は複雑な合成標的であり、その理由と、その薬理活性の根底にある構造活性相関への関心を刺激してきた。[ 18 ]ストリキニーネを標的とした初期の合成化学者であるロバート・バーンズ・ウッドワードは、化学分解と関連する物理的研究を通じてその構造を決定した化学者の言葉を引用して、「その分子サイズでは、知られている有機物質の中で最も複雑なものである」（ロバート・ロビンソン卿に帰属）と述べた。[ 19 ] [ 20 ]

ストリキニーネの最初の全合成は、1954年にRBウッドワードの研究グループによって報告され、この分野の古典と見なされています。[ 21 ] [ 11 ] 1954年に発表されたウッドワードの報告は非常に簡潔（3ページ）でしたが、[ 22 ] 1963年には42ページの報告書が続きました。[ 23 ]この分子は、その複雑さによってもたらされる有機合成戦略と戦術への課題のために、それ以来長年にわたって広く注目を集め続けています。その合成は、最初の成功以来、12を超える研究グループによって独立して達成され、立体制御された調製が目標とされてきました。[ 24 ] [ 25 ]

作用機序

ストリキニーネは、グリシンおよびアセチルコリン受容体の拮抗薬として作用する神経毒である。それは主に、筋肉の収縮を制御する脊髄の運動神経線維に影響を及ぼす。神経伝達物質が受容体に結合することで、神経細胞の一端でインパルスが誘発される。グリシンなどの抑制性神経伝達物質が存在すると、活動電位が発生する前に、より多くの興奮性神経伝達物質が受容体に結合する必要がある。グリシンは主に、脊髄および脳にあるニューロンのリガンド依存性塩素イオンチャネルであるグリシン受容体の作動薬として作用する。この塩素イオンチャネルは、負に帯電した塩素イオンをニューロンに取り込み、膜電位を閾値からさらに押し上げる過分極を引き起こす。ストリキニーネはグリシンの拮抗薬であり、同じ受容体に非共有結合して、シナプス後ニューロンに対するグリシンの抑制効果を防ぐ。そのため、活動電位は興奮性神経伝達物質の低レベルでも誘発されます。抑制性シグナルが阻害されると、運動ニューロンはより容易に活性化され、被害者は痙攣性筋収縮を起こし、窒息死に至ります。[ 8 ] [ 26 ]ストリキニーネは、アメフラシのアセチルコリン結合タンパク質（ニコチン性受容体の相同体）に高い親和性を持ちながら低い特異性で結合し、多様な形態をとります。[ 27 ]

毒性

ストリキニーネはヒト（成人の最小致死経口量は30～120 mg）および多くの動物（ラットの経口LD50 = 16 mg/kg、マウスの経口LD50 = 2 mg/kg）に対して非常に有毒であり[28]、吸入、嚥下、または目や口からの吸収による中毒は致命的となる可能性がある。S . nux-vomicaの種子は、果皮が非常に硬く消化されにくいため、飲み込む前に砕くか噛んだ場合にのみ毒として効果を発揮する。そのため、種子を丸ごと摂取しても中毒症状が現れない可能性がある。[ 29 ] [ 30 ]

動物毒性

1924年、イタリアのアブルッツォ国立公園でストリキニーネで毒殺されたオオカミ。

動物のストリキニーネ中毒は、通常、ホリネズミ、ネズミ、リス、モグラ、シマリス、コヨーテを駆除するために作られた餌を摂取することで起こる。ストリキニーネは殺鼠剤としても使用されるが、そのような望ましくない害虫に特異的ではなく、他の小動物を殺す場合がある。[ 31 ] [ 32 ]アメリカ合衆国では、1990年以降、ストリキニーネを含む餌のほとんどがリン化亜鉛餌に置き換えられている。欧州連合では、2006年以降、ストリキニーネを含む殺鼠剤は禁止されている。一部の動物はストリキニーネに免疫があり、通常これらはフルーツコウモリのように、食べる果物に含まれる有毒なストリキノスアルカロイドに対する耐性を進化させている。ドラッグストアビートルは、純粋なストリキニーネを消化できる共生腸内酵母を持っている。

ラットにおけるストリキニーネの毒性は性別に依存する。皮下注射または腹腔内注射で投与した場合、オスよりもメスの方が毒性が強い。この違いは、オスのラットの肝ミクロソームの代謝率が高いためである。家畜の中ではイヌとネコがより感受性が高く、ブタはイヌと同程度感受性であると考えられており、ウマは比較的大量のストリキニーネに耐えることができる。ストリキニーネ中毒にかかった鳥は、翼が垂れ下がり、流涎、震え、筋肉の緊張、けいれんを示す。呼吸停止の結果として死亡する。ストリキニーネ中毒の臨床症状は、中枢神経系への影響に関係している。中毒の最初の臨床症状には、神経過敏、落ち着きのなさ、筋肉のけいれん、首の硬直などがある。中毒が進行するにつれて、筋肉のけいれんがより顕著になり、全身の骨格筋に突然痙攣が現れる。四肢は伸展し、首は後弓反張状に湾曲する。瞳孔は大きく散大する。死期が近づくにつれて、痙攣は次々と起こり、その速度、強度、持続時間は増大する。死因は呼吸筋の長期麻痺による窒息である。ストリキニーネを摂取すると、中毒症状は通常15分から60分以内に現れる。

動物におけるストリキニーネ のLD50値
生物 ルート LD 50 (mg/kg) 参照
鳥（野生） オーラル 16 [ 33 ]
猫 静脈内 0.33 [ 34 ]
猫 オーラル 0.5 [ 35 ]
犬 静脈内 0.8 [ 36 ]
犬 皮下 0.35 [ 34 ]
犬 オーラル 0.5 [ 35 ]
アヒル オーラル 3.0 [ 33 ]
ねずみ 腹腔内 0.98 [ 37 ]
ねずみ 静脈内 0.41 [ 38 ]
ねずみ オーラル 2.0 [ 39 ]
ねずみ 非経口 1.06 [ 40 ]
ねずみ 皮下 0.47 [ 41 ]
鳩 オーラル 21.0 [ 33 ]
ウズラ オーラル 23.0 [ 33 ]
うさぎ 静脈内 0.4 [ 36 ]
うさぎ オーラル 0.6 [ 34 ]
ねずみ オーラル 16.0 [ 42 ]
ねずみ 静脈内 2.35 [ 43 ]

人体への毒性

チャールズ・ベルが1809年に描いた、破傷風による後弓反張を描いた絵画

注射、吸入、または摂取後、最初に現れる症状は全身の筋肉のけいれんである。吸入または注射後、最短で 5 分以内に症状が現れ、摂取後は発現までにやや長く、通常は約 15 分かかる。非常に高用量では、呼吸不全および脳死の発症は 15 分から 30 分で起こる可能性がある。摂取量が少ない場合は、発作、けいれん、硬直、[ 44 ]過覚醒、興奮[ 45 ]などの他の症状が現れ始める。ストリキニーネ中毒による発作は、暴露後 15 分ほどで始まり、12～24 時間続く可能性がある。発作は、視覚、聴覚、または接触によって引き起こされることが多く、高体温、横紋筋融解症、ミオグロビン尿性腎不全、代謝性アシドーシス、呼吸性アシドーシスなどの他の有害な症状を引き起こす可能性がある。発作中には、散瞳（異常な瞳孔の拡張）、眼球突出（眼球の突出）、眼振（不随意な眼球運動）が現れることがあります。[ 32 ]

ストリキニーネ中毒が進行すると、頻脈（心拍数の上昇）、高血圧（血圧の上昇）、頻呼吸（呼吸の速さの上昇）、チアノーゼ（顔面蒼白）、発汗（発汗）、水分電解質異常、白血球増多（白血球数の増加）、開口障害（顎関節症）、顔面痙攣（顔面筋の痙攣）、後弓反張（背筋の激しい痙攣により、背中と首が反り返る）などの症状が現れることがあります。まれに、吐き気や嘔吐を伴うこともあります。[ 32 ]

ストリキニーネ中毒による死因としては、心停止、呼吸不全、多臓器不全、脳損傷などが挙げられます。[ 32 ]

ストリキニーネのヒトに対する最小致死量の推定
タイプ ルート 投与量（mg） 参照
人間 オーラル 100～120 [ 46 ] [ 47 ]
人間 オーラル 30～60歳 [ 48 ]
人間（子供） オーラル 15 [ 49 ] [ 50 ]
人間（成人） オーラル 50～100 [ 51 ]
人間（成人） オーラル 30～100 [ 50 ]
人間 静脈内 5～10（おおよそ） [ 52 ]

職業上のストリキニーネ曝露については、労働安全衛生局と国立労働安全衛生研究所が、 8時間労働で0.15 mg/m 3の曝露限度を設定している。 [ 2 ]

ストリキニーネは、既知の毒性反応の中で最も劇的で痛みを伴う症状のいくつかを引き起こすため、ストリキニーネ中毒は、作家アガサ・クリスティやアーサー・コナン・ドイルなどの文学や映画で頻繁に描かれています。[ 53 ]

処理

ストリキニーネ中毒には解毒剤がない。[ 54 ]ストリキニーネ中毒は、筋肉のけいれんの早期制御、気道制御の喪失に対する挿管、毒素除去（汚染除去）、静脈内水分補給、および高体温の状況での積極的な冷却努力、ならびに腎不全における血液透析（ストリキニーネが血液透析で除去されることは示されていない）などの積極的な管理を必要とする。[ 55 ]治療には、消化管内でストリキニーネを吸着する活性炭の経口投与が含まれる。吸収されなかったストリキニーネは、ストリキニーネを酸化するためのタンニン酸または過マンガン酸カリウム溶液とともに、胃洗浄によって胃から除去される。 [ 56 ]

活性炭

活性炭は、消化管内の特定の毒素と結合し、血流への吸収を防ぐことができる物質です。[ 57 ]この治療法の有効性と摂取後の有効期間については議論があります。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]ある情報源によると、活性炭は毒物を摂取してから1時間以内にのみ有効ですが、その情報源はストリキニーネに特に言及していません。[ 61 ]ストリキニーネに特化した他の情報源では、ストリキニーネを含む製品の量と種類に応じて、摂取してから1時間経過後でも活性炭を使用できると述べています。[ 62 ] [ 59 ]そのため、一般的には活性炭よりも他の治療法が好まれます。[ 59 ] [ 63 ]

活性炭の使用は、気道が脆弱な患者や精神状態に変化のある患者には危険であると考えられている。[ 64 ]

その他の治療法

その他の治療法の多くは、ストリキニーネ中毒によるけいれんを抑えることに重点を置いています。これらの治療法には、患者を静かで暗い部屋に留めること、[ 65 ] 、フェノバルビタールやジアゼパムなどの抗けいれん薬、[ 55 ]、ダントロレンなどの筋弛緩薬、 [ 66 ] 、バルビツール酸系薬剤やプロポフォール、[ 67 ] 、クロロホルム、あるいはクロラール、臭化物、ウレタン、亜硝酸アミルの大量投与が含まれます。[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]中毒者が最初の投与後6～12時間生存できれば、予後は良好です。[ 55 ]

ストリキニーネ中毒の必要条件は「覚醒」発作であり、この発作では強直間代活動が起こるが、患者は発作中もその後も意識があり、見当識がある。[ 72 ]したがって、ジョージ・ハーレー（1829-1896）は1850年にクラーレ（ウーラリ）が破傷風とストリキニーネ中毒の治療に 有効であることを示した。

薬物としての使用

ストリキニーネは、19世紀後半から20世紀初頭にかけて、運動能力向上剤や興奮剤として広く使用されていました。 [ 73 ]この使用法の最も有名な事例は、1904年のオリンピックのマラソンで、陸上競技選手のトーマス・ヒックスが、スタミナを高めるために、アシスタントから卵白とブランデーを混ぜたものにストリキニーネを投与されたことです。ヒックスは、それにストリキニーネが含まれていることを知りませんでした。[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]

マクシミリアン・テオドール・ブッフは、ストリキニーネがアルコール依存症の治療薬であると提唱した。[ 77 ]

…「しばらくして、私は這って家に帰り、少し食べ物と強いストリキニーネを服用し、服を着たまま、整えていないベッドで眠りました。ストリキニーネは、男のたるみを消すのに最高の強壮剤ですよ、ケンプ。」

「これは悪魔だ」とケンプは言った。「瓶の中に旧石器時代が詰まっているようなものだ」

「すごく元気になって目覚めたんだけど、ちょっとイライラしてたの。わかる？」

「私はそのことを知っている。」

— HGウェルズ[ 78 ]

『透明人間』（1897年）主人公のグリフィンはストリキニーネ中毒者である。

薬物動態学

吸収

ストリキニーネは経口、吸入、または注射によって体内に取り込まれます。ストリキニーネは強い苦味を持つ物質であり、ヒトにおいては苦味受容体TAS2R10およびTAS2R46を活性化することが示されています。[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]ストリキニーネは消化管から速やかに吸収されます。[ 82 ]

分布

ストリキニーネは血漿と赤血球によって運ばれる。わずかなタンパク質結合のため、ストリキニーネは血流から速やかに抜けて体組織に分布する。摂取量の約50%は5分以内に組織に入り込む。また摂取後数分以内に、ストリキニーネは尿中に検出される。4mgのストリキニーネを経口投与した場合と筋肉内投与した場合では、ほとんど差は見られなかった[ 83 ] 。ストリキニーネによって死亡した人では、血液、肝臓、腎臓、胃壁に最も高濃度が認められる。通常の致死量はストリキニーネ60～100mgで、1～2時間後に致死的となるが、致死量は個人によって異なる。

代謝

ストリキニーネは、 NADPHとO2を必要とする肝臓ミクロソーム酵素系によって急速に代謝されます。ストリキニーネは抑制性神経伝達物質であるグリシンと競合し、興奮状態を引き起こします。しかし、過剰摂取後の毒物動態は十分に解明されていません。ストリキニーネ中毒の重症例では、患者は病院に到着する前に死亡するケースが最も多く見られます。ストリキニーネの生物学的半減期は約10時間です。

排泄

摂取後数分で、ストリキニーネは尿中に未変化体として排泄され、6時間かけて投与された亜致死量の約5～15%を占めます。最初の24時間で、投与量の約10～20%が尿中に未変化体として排泄されます。排泄率は投与量の増加に伴い減少します。腎臓から排泄される量のうち、約70%は最初の6時間で、ほぼ90%は最初の24時間で排泄されます。排泄は48～72時間でほぼ完了します。[ 84 ]

歴史

ストリキニーネは、リンドウ科ストリクノス属の植物で初めて同定されたアルカロイドです。1753年にカール・リンネによって命名されたストリクノス属は、リンドウ目（Gentianales ）の樹木および蔓性低木です。この属には196種が含まれ、アジア（58種）、アメリカ（64種）、アフリカ（75種）の温暖な地域に分布しています。この属の多くの植物の種子や樹皮にはストリキニーネが含まれています。

ストリクノス・ヌクス・ホミカの毒性と薬効は古代インドの時代からよく知られていたが、その化合物そのものは 19 世紀まで特定されておらず、特徴づけられていなかった。これらの国の住民は、ストリクノス・ヌクス・ホミカ種と聖イグナチウス豆 (ストリクノス・イグナティ) に関する歴史的知識を持っていた。ストリクノス・ヌクス・ホミカは、南インド、スリランカ、インドネシアのマラバル海岸の熱帯林原産の木で、高さは約 12 メートル (39 フィート) に達する。この木は曲がった短く太い幹を持ち、材は木目が細かく非常に耐久性がある。実はオレンジ色で、硬い皮を持つ大きなリンゴほどの大きさで、5 つの種子を含み、種子は柔らかい羊毛のような物質で覆われている。熟した種子は平らな円盤のように見え、非常に硬い。これらの種子はストリキニーネの主な商業的供給源であり、げっ歯類や小型捕食動物を殺す毒としてヨーロッパに初めて輸入され、販売されました。ストリキノス・イグナティはフィリピン原産の木質のつる性低木です。聖イグナティウス豆として知られるこの植物の果実には、果肉に埋め込まれた25個もの種子が含まれています。種子には、他の商業的アルカロイドよりも多くのストリキニーネが含まれています。S . nux-vomicaとS. ignatiiの特性は、アルカロイドであるストリキニーネの特性とほぼ同じです。

ストリキニーネは、1818年にフランスの化学者ジョセフ・ビエナイメ・カヴァントゥとピエール＝ジョセフ・ペルティエによって、サンイグナチウス豆から初めて発見されました。[ 85 ] [ 86 ]ストリキノス属植物の中には、ストリキニーネの9,10-ジメトキシ誘導体であるアルカロイドのブルシンも含まれています。ブルシンはストリキニーネほど毒性は強くありません。歴史的記録によると、ストリキニーネを含む製剤は、1640年頃からヨーロッパで犬、猫、鳥を殺すために使用されていました。[ 84 ]有罪判決を受けた殺人犯ウィリアム・パーマーが、最後の犠牲者であるジョン・クックを殺害するために使用したとされています。[ 87 ]また、第二次世界大戦中にはオスカー・ディルレヴァンガーによって民間人に対して使用されました。[ 88 ]

ストリキニーネの構造は1946年にロバート・ロビンソン卿によって初めて決定され、1954年にはロバート・B・ウッドワードによってこのアルカロイドが実験室で合成されました。これは有機化学の歴史の中で最も有名な合成の一つです。両化学者はノーベル賞を受賞しました（ロビンソンは1947年、ウッドワードは1965年）。[ 84 ]

ストリキニーネは、作家アガサ・クリスティの殺人ミステリーの中で、プロット装置として使われてきました。[ 89 ]

参照

参考文献

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