徐放性投与

徐放性投与は、（即放性投与とは対照的に）投与後薬剤を遅延させて（遅延放出投与）、または長期間（徐放性[ER、XR、XL]投与）、あるいは体内の特定の標的に（標的放出投与）送達するメカニズムである。[ 1 ]

徐放性製剤は、副作用を最小限に抑えながら、一定期間、一定の薬物濃度を維持するために、所定の速度で薬物を放出（遊離）するように設計された製剤です。これは、リポソームや薬物-ポリマー複合体（例えばハイドロゲル）など、様々な製剤によって実現できます。徐放性製剤の定義は、「持続する」というよりは「制御放出」に近いものです。

徐放性製剤は、持続放出型（SR）と制御放出型（CR）の2種類に分類されます。SRは持続的に薬剤を放出しますが、放出速度は一定ではありません。CRは、ほぼ一定速度で持続的に薬剤を放出します。[ 1 ]

これらの用語は同義語として扱われることもありますが、米国食品医薬品局は実際にはこれらのほとんどを異なる概念として定義しています。[ 1 ]時間の経過とともにゆっくりと放出される薬物の注射製剤の用語との類推で、「デポ錠」という用語が使用されることもありますが、この用語は医学的にも薬学的にも経口薬の標準ではありません。

徐放性製剤およびその派生製剤は、錠剤やカプセル剤に用いられる薬剤を徐々に溶解させることで、よりゆっくりと安定的に血流に放出するメカニズムです。また、同じ薬剤の即放性製剤（IR製剤）よりも服用間隔を短くできるという利点もあります。例えば、経口投与される徐放性モルヒネは、特定の慢性疼痛患者が1日に1～2錠しか服用できないようにするものであり、標準放出モルヒネ錠のように 4～6時間ごとに再服用する必要はありません。 

最も一般的には、経口投与製剤における時間依存放出を指します。時間放出には、持続放出（長時間放出を意図する）、パルス放出、遅延放出（例えば、消化管の異なる部位を標的とする場合）など、いくつかの明確なバリエーションがあります。制御放出の特徴は、作用を持続させるだけでなく、摂取または注射後の薬物濃度の潜在的に危険なピークを回避し、治療効果を最大化するために、 薬物濃度を治療域内に維持しようとすることです。

このメカニズムは錠剤だけでなく、カプセルや注射用薬剤キャリア（多くの場合、追加の放出機能を持つ）にも適用でき、制御放出医薬品の形態にはゲル、インプラントおよびデバイス（膣リングや避妊インプラントなど）、経皮パッチが含まれます。

化粧品、パーソナルケア、食品科学のアプリケーションの例では、多くの場合、匂いや風味の放出に重点が置かれます。

放出技術の科学界と産業界を代表するのは、放出制御学会（CRS）です。CRSは、送達科学技術に関する世界的な学会です。CRSは50カ国以上から1,600名以上の会員を擁しています。CRS会員の3分の2は産業界、3分の1は学界と政府機関から構成されています。CRSは、科学誌「 Journal of Controlled Release and Drug Delivery and Translational Research」に加盟しています。

略語一覧

これらの略語には業界標準がなく、混乱や誤読によって処方ミスが発生することがあります。[ 2 ]明確な字で表記する必要があります。複数の処方がある医薬品の場合は、括弧内に意味を記載することをお勧めします。

略語意味注記
CD制御された配信
CR制御放出
CC継続的な制御、一定の制御
博士遅延リリース
救急外来延長リリース
IR即時リリース
ID初期デポ
ロサンゼルス長時間作用型
LAR長時間作用型
氏修正リリース
広報長期放出
南アフリカ持続的な行動曖昧で、時には短時間作用型を意味することもある
SR持続放出
TR時間指定リリース
XLエクストラロング
XR拡張/追加リリース
XT延長戦/追加時間
LS強度が低い
DSダブルストレングス
ダダブルアクション
ESエクストラストレングス
XSエクストラストレングス

他にも、これらに似た略語（接尾辞として使われる場合もある）がいくつかありますが、放出速度ではなく投与量を表します。ESやXS（Extra Strength）などがその例です 。

方法

現在、ほとんどの徐放性薬剤は、有効成分が不溶性物質（アクリルやキチンなどさまざまなものがあり、これらの物質は特許を取得していることが多い）のマトリックスに埋め込まれるように処方されており、溶解した薬剤は必ず穴を通って外に出てきます。

一部の SR 製剤では、薬剤がマトリックスに溶解し、マトリックスが物理的に膨張してゲルを形成し、薬剤がゲルの外表面から排出されます。

マイクロカプセル化は、複雑な溶出プロファイルを実現するためのより完成度の高い技術としても知られています。不活性コアの周囲に有効成分をコーティングし、その上に不溶性物質を重ねてマイクロスフィアを形成することで、より一貫性があり再現性の高い溶出速度が得られます。また、他の速放性医薬品成分と容易に混合・組み合わせて、ツーピースゼラチンカプセルに組み込むことができます。

徐放性製剤の形成にはいくつかの考慮事項があります。

  • 有効成分の薬理学的活性がその血中濃度に関係しない場合は、ブプロピオンなどの副作用の可能性を減らす場合を除き、時間放出には目的がありません。
  • 活性化合物の吸収に能動輸送が関与する場合、徐放性製品の開発は問題となる可能性があります。

薬物の生物学的半減期とは、代謝、尿、その他の排泄物によって血流から薬物が消失することを指します。有効成分の半減期が長い（6時間以上）場合、有効成分は単独で持続的に作用します。有効成分の半減期が短い場合、有効量を長時間維持するには大量の薬剤が必要になります。この場合、毒性を回避するために広い治療域が必要です。そうでなければ、リスクは不当であり、別の投与方法が推奨されます。[ 3 ]持続的投与法に適用される適切な半減期は通常3～4時間であり、0.5グラムを超える薬剤投与量は多すぎます。[ 4 ] [ 5 ]

治療係数は、薬剤が徐放性薬剤として使用できるかどうかの判断材料にもなります。治療域が狭い、つまり治療係数が小さい薬剤は、前述の条件下で致命的となる可能性のある用量ダンピング（投与量の過剰放出）を懸念し、徐放性薬剤には不向きと判断されます。[ 6 ]時間をかけて放出されるように設計された薬剤の場合、必要な期間、治療域内に留まることが目標となります。[ 3 ]

持続的な放出を得るために使用されるさまざまな方法があります。

拡散システム

拡散システムの放出速度は、薬剤がバリア（通常はポリマー）を通過する速度に依存します。拡散システムは、リザーバーデバイスとマトリックスデバイスの2つのサブカテゴリに分類できます。[ 3 ]

  • リザーバーデバイスは薬剤をポリマーでコーティングしており、リザーバーデバイスが徐放効果を発揮するためには、ポリマーが溶解せず、薬剤が拡散によって放出されなければなりません。[ 3 ]リザーバーデバイスの速度はポリマーを変更することで変更でき、ゼロ次放出を実現することも可能ですが、分子量の大きい薬剤は膜を透過して拡散することが困難です。[ 7 ] [ 8 ]
  • マトリックスデバイスは、マトリックス（ゲル化剤と混合された薬剤）[ 9 ]中に薬剤を溶解/分散させる。[ 8 ]薬剤は通常、ポリマー内に分散され、その後拡散によって放出される。しかし、このデバイスで薬剤をSRにするには、マトリックス内での薬剤の溶解速度が放出速度よりも速くなければならない。マトリックスデバイスはゼロ次放出を達成できないが、より高分子量の分子を使用することができる。[ 7 ]拡散マトリックスデバイスは製造が容易で、消化管内での変化から保護される傾向があるが、食物などの要因が放出速度に影響を与える可能性がある。[ 6 ]

溶解システム

溶解システムは、薬物が徐放性を持つようにシステムをゆっくりと溶解させる必要があり、適切な塩や誘導体の使用、および薬物を溶解物質でコーティングすることで実現できます。[ 3 ]これは、水への溶解度が高い薬物化合物に使用されます。[ 6 ]薬物が何らかの緩徐溶解コーティングで覆われている場合、最終的には薬物が放出されます。拡散ではなく、薬物の放出はコーティングの溶解度と厚さに依存します。このメカニズムのため、溶解は薬物放出の律速因子となります。[ 3 ]溶解システムは、リザーバーデバイスとマトリックスデバイスと呼ばれるサブカテゴリに分類できます。[ 6 ]

  • リザーバーデバイスは、薬剤を適切な物質でコーティングし、ゆっくりと溶解します。また、異なる厚さのビーズをまとめて投与することで、薬剤を複数回に分けて放出し、SR（持続放出）を形成することもできます。[ 6 ]
  • マトリックスデバイスは、薬剤をマトリックス内に保持しており、マトリックスはコーティングではなく溶解されています。薬剤含浸球状または薬剤含浸錠剤の形で提供されます。[ 6 ]

浸透圧システム

OROS テクノロジーを採用したコンサータの 54 mg 錠剤。

浸透圧制御放出経口送達システム（OROS）は、半透性の外膜とレーザーで穿孔された1つまたは複数の小さな穴を持つ硬質錠剤の形状をしています。錠剤が体内を通過すると、浸透圧によって半透膜から水分が吸収され、その結果生じる浸透圧を利用して有効成分が錠剤の開口部から押し出されます。OROSは、経口薬物送達における浸透圧ポンプの使用を開拓したALZA Corporationが所有する商標です。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

浸透圧放出システムは、他の放出制御メカニズムに比べて多くの大きな利点があります。pH、食物摂取量、消化管運動、腸内環境の違いなどの要因による影響が大幅に少なくなります。浸透圧ポンプを用いて薬剤を送達すると、薬剤送達速度の制御に関しても固有の利点があります。これにより、長期間にわたってより正確な薬剤送達が可能になり、薬物動態の予測可能性が大幅に高まります。しかし、浸透圧放出システムは比較的複雑で、製造がやや難しく、変形しない錠剤から刺激性の薬剤が長時間放出されるため、消化管の炎症や閉塞を引き起こす可能性があります。[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

イオン交換樹脂

イオン交換法では、樹脂は架橋された水不溶性ポリマーであり、イオン化可能な官能基を含むポリマーの繰り返しパターンを形成し、ポリマー鎖を形成します。[ 3 ] [ 6 ]薬剤は樹脂に結合しており、イオンとイオン交換基の適切な相互作用が起こったときに放出されます。薬剤放出面積と長さ、そして架橋ポリマーの数によって薬剤の放出速度が決まり、SR効果が決まります。[ 6 ]

フローティングシステム

フローティングシステムとは、低密度のため胃液に浮かぶシステムです。胃液の密度は約1 g/mLであるため、投与する薬剤／錠剤の密度はより低くなければなりません。浮力により、システムは胃の上部に浮かび、排泄を心配することなくゆっくりと放出されます。このシステムを使用するには、十分な胃液と食物が必要です。[ 3 ]粉末、カプセル、錠剤など、多くの種類の薬剤がこの方法を採用しています。[ 19 ]

生体接着システム

生体接着システムは一般的に粘液に付着することを目的としており、粘液量が多い部位では口腔内での相互作用に適しますが、他の部位ではそれほど単純ではありません。薬剤に磁性材料を添加することで、体外から別の磁石で薬剤を吸着させ、システムを固定することができます。しかしながら、このシステムに対する患者のコンプライアンスは低いです。[ 3 ]

マトリックスシステム

マトリックスシステムとは、薬剤と物質を混合したもので、薬剤の作用を遅くします。このシステムには、疎水性マトリックス、脂質マトリックス、親水性マトリックス、生分解性マトリックス、ミネラルマトリックスといったいくつかのサブカテゴリがあります。[ 3 ]

  • 疎水性マトリックスとは、疎水性ポリマーと混合された薬剤です。薬剤は溶解後、親水性ポリマーによって形成されたチャネルを通って放出されるため、SRが発生します。[ 3 ]
  • 親水性マトリックスは、前述のように、薬剤とゲル化剤の混合物であるマトリックスに戻ります。[ 3 ]このシステムは、コストと幅広い規制の承認により広く受け入れられています。使用されるポリマーは、セルロース誘導体、非セルロース天然物、アクリル酸ポリマーに分類できます。[ 20 ]
  • 脂質マトリックスにはワックスまたは類似の材料が用いられます。薬剤の放出はワックスを介した拡散とワックスの浸食によって起こり、消化液に対して敏感になりがちです。[ 3 ]
  • 生分解性マトリックスは、酵素やタンパク質などの生物学的化合物によって侵食される不安定な結合モノマーで作られています。[ 3 ]
  • 鉱物マトリックスとは、一般的に海藻から得られるポリマーを指す。[ 3 ]

刺激による解放

放出を引き起こすために使用できる刺激の例としては、pH、酵素、光、磁場、温度、超音波、浸透圧、細胞牽引力、[ 21 ]およびMEMS [ 22 ]とNEMS [ 23 ]の電子制御などがあげられる。

3次元架橋ポリマーを含むマイクロサイズ（直径50～600μm）の球状ハイドロゲルは、薬物の放出を制御するための薬物キャリアとして使用できます。これらのハイドロゲルはマイクロゲルと呼ばれ、DCビーズのように負電荷を有する場合があります。イオン交換機構により、これらのマイクロゲル内に、逆電荷を持つ両親媒性薬物を大量に封入することができます。そして、これらの薬物の放出は、pH、イオン強度、温度などの特定の誘因因子によって制御されます。[ 24 ]

錠剤の分割

Anchen Pharmaceuticals 社が製造した分割されたブプロピオンXL 150 mgの空の半分の殻を水に一晩浸し、その後振ったもの。

徐放性製剤の中には、徐放性錠剤コーティングのように分割すると適切に作用しないものもありますが、マイクロカプセル化などの他の製剤は、内部のマイクロカプセルを丸ごと飲み込んだ場合でも作用します。[ 25 ] [ 26 ]

薬剤師が利用する医療情報技術（HIT）の中には、この問題の管理を支援する医薬品安全ツールがあります。例えば、ISMP（国際医薬品製造管理局）の「潰さないでください」リスト[ 27 ]をシステムに入力することで、調剤時に警告ステッカーを印刷し、薬瓶に貼付することができます。

半量タイプや四分の一量タイプの徐放錠を幅広く供給していない製薬会社では、患者が徐々に薬を減らしていくのが難しくなる可能性がある。

歴史

最も初期のSR薬剤は、1938年にイスラエル・リポフスキーがペレットをコーティングし、粒子をコーティングする特許を取得したことに由来する。[ 7 ]徐放性に関する科学は、1940年代後半から1950年代初頭にかけて経口徐放性製品の増加、1950年代の海洋防汚剤の徐放性開発、そして1970年代の徐放性肥料の開発によってさらに発展し、土壌への単回散布で栄養素の持続的かつ制御された送達が実現した。送達は通常、活性化合物が配合されている賦形剤の溶解、分解、または崩壊によって行われる。腸溶コーティングやその他のカプセル化技術によって、放出プロファイルをさらに調整することができる。

参照

脚注

  1. ^ a b c薬学：薬物送達とターゲティング、p. 7-13
  2. ^ペンシルバニア患者安全局（2004年12月）「薬剤名の接尾辞の混乱は誤りの一般的な原因である」、PA PSRS Patient Saf Advis、1（4）：17–18、 2013年7月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Lilesh Khalane、Atulal Kunte、Arunadevi Blrajdar. 徐放性薬物送達システム：簡潔なレビュー. Pharmatutor: pharmacy infopedia. 2016. アクセス日：2016年5月30日.
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