経皮パッチ

21mgのニコチンパッチを左腕に貼りました
避妊パッチ
クロニジン錠と経皮パッチ
医療現場では、薬剤を送達する経皮パッチが皮膚に貼付されます。パッチには、投与日時と投与者のイニシャルがラベルに記載されています。
マイクロニードルパッチのサイズ比較[ 1 ]

経皮パッチは、皮膚に貼付され、一定量の薬剤を皮膚を通して血流に送達する薬剤粘着パッチです。他の薬剤送達方法（経口、局所、静脈内、筋肉内など）と比較した経皮薬剤送達の利点は、パッチが薬剤を患者に制御放出することです。これは通常、薬剤貯蔵部を覆う多孔質膜、または粘着剤に埋め込まれた薬剤の薄層が体温で溶解することによって行われます。経皮送達システムの主な欠点は、皮膚が非常に効果的なバリアであるという事実に起因します。その結果、この方法で送達できるのは、分子が皮膚を透過できるほど小さい薬剤のみです。最初の市販処方パッチは、1979年12月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。これらのパッチは、乗り物酔い用のスコポラミンを投与しました。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

皮膚からの制限を克服するために、研究者らはマイクロニードル経皮パッチ（MNP）を開発した。これは多数のマイクロニードルで構成され、これにより、事前に薬剤を微粒化することなく、より多様な化合物または分子を皮膚に通過させることができる。MNPは、薬剤の制御放出と、医療専門家の助けを必要とせずに簡単に塗布できるという利点がある。[ 6 ]高度なMNP技術により、薬物送達を局所使用に指定することができ、例えば皮膚美白剤などがある。 [ 7 ]顔に塗布されるMNP。口や消化管の内部組織など、皮膚以外の組織に浸透する多くのタイプのMNPが開発されている。これらは、標的領域への分子のより迅速かつ直接的な送達を促進する。

アプリケーション

有害事象

  • 2005年、FDAは、鎮痛剤であるフェンタニル経皮パッチであるデュラゲシックを使用している患者における麻薬過剰摂取に関連する死亡およびその他の重篤な有害事象の報告を調査中であると発表しました。その後、2005年6月にデュラゲシックの製品ラベルが更新され、安全性情報が追加されました。[ 18 ]
  • 2007年、デイトラナADHDパッチの製造元であるシャイア社とノーベン・ファーマシューティカルズは、パッチを保護剥離ライナーから剥がす際に問題が発生したため、パッチのいくつかのロットを自主回収すると発表しました。[ 19 ]それ以来、パッチやその保護包装に関するさらなる問題は報告されていません。
  • 2008年、フェンタニルパッチの製造業者2社、ALZA Pharmaceuticals（大手医薬品メーカーJohnson & Johnsonの一部門）とSandozは、薬剤を含んだジェルが袋からすぐに漏れ出し、過剰摂取や死亡につながる可能性があるという製造上の欠陥を理由に、自社のパッチのリコールを発表しました。[ 20 ] 2009年3月現在、Sandoz（現在はALZAが製造）は、経皮フェンタニルパッチにジェルを使用しておらず、代わりにSandozブランドのフェンタニルパッチは、MylanやJanssenなどの他のフェンタニルパッチ製造業者と同様に、マトリックス/粘着剤懸濁液（薬剤を多孔質膜のある別の袋に入れるのではなく、粘着剤と混合する）を使用しています。[ 21 ]
  • 2009年、FDAは、金属裏打ちの経皮薬剤パッチがMRI検査中に火傷を負うリスクについて、公衆衛生勧告を発表しました。患者には、MRI検査前に薬剤パッチを剥がし、検査終了後に新しいパッチに交換するよう指導する必要があります。[ 22 ]
  • 2009年にEuropace誌に掲載された記事には、体外式および体内式除細動器（ICD）によるショック療法によって、金属（通常は裏打ち材として）を含む経皮パッチで発生した皮膚火傷の事例が詳しく記載されていました。[ 23 ]

構成

経皮パッチの主な構成は次のとおりです。

  • 剥離ライナー- 保管中にパッチを保護します。ライナーは使用前に取り除きます
  • 薬剤 – 剥離ライナーに直接接触する薬剤溶液
  • 接着剤 – パッチを皮膚に貼り付けるとともに、パッチのコンポーネントを接着する役割を果たします。
  • 膜 - リザーバーと多層パッチからの薬剤の放出を制御する
  • 裏地 – パッチを外部環境から保護します
  • 浸透促進剤– 薬物の浸透を促進し、薬物の送達を増加させます。
  • マトリックスフィラー – マトリックスに嵩を増し、一部はマトリックス硬化剤として機能します。

その他の成分としては安定剤（酸化防止剤）、保存料などが含まれます。

種類

経皮パッチのサンプル。左は「リザーバー」タイプ、右は「単層薬剤内粘着剤」タイプです。どちらも全く同じ有効成分を含み、放出速度も同一です。

経皮パッチには主に 5 つの種類があります。

単層型薬剤含有粘着剤

このシステムの粘着層にも薬剤が含まれています。このタイプのパッチでは、粘着層はシステム全体とともに各層を皮膚に接着するだけでなく、薬剤の放出も担っています。粘着層は一時的なライナーと裏打ち材に囲まれています。表皮に貼付された皮膚接触型粘着剤に直接薬剤が含まれているのが特徴です

多層薬剤含有接着剤

多層薬剤接着パッチは単層システムに類似していますが、多層システムでは、薬剤接着層がさらに追加されている点が異なります。この層は通常、膜で分離されていますが（すべてのケースでそうとは限りません）、層は薬剤を即時放出するためのもので、もう1つの層はリザーバーから薬剤を制御放出するためのものです。このパッチには、一時的なライナー層と永続的な裏打ち層も備わっています。ここからの薬剤の放出は、膜透過性と薬剤分子の拡散に依存します。

リザーバー

単層および多層の薬剤含有粘着剤システムとは異なり、リザーバー経皮吸収システムは独立した薬剤層を有します。薬剤層は、粘着層によって分離された薬剤溶液または懸濁液を含む液体コンパートメントです。薬剤リザーバーは、薬剤不透過性の金属プラスチックラミネートで成形された浅いコンパートメントに完全に封入されており、片面には酢酸ビニルなどのポリマーで作られた速度制御膜があります。 [ 24 ]このパッチも裏打ち層で裏打ちされています。このタイプのシステムでは、放出速度はゼロ次です。リザーバーパッチは切断しないでください（英国小児用国家処方集に準拠した臭化水素酸ヒヨスチン1.5mgパッチを除く）。[ 24 ] [ 25 ]

マトリックス

マトリックスシステムは、薬物溶液または懸濁液を含む半固体マトリックスの薬物層を有します。このパッチの粘着層は薬物層を囲み、部分的に重ねています。放出速度はマトリックスの物理的特性によって決まります。[ 24 ]モノリシックデバイスとも呼ばれます。限られた研究では、すぐに使用しない切断部分を冷暗所で保管すれば、一部のマトリックスパッチを切断して低用量を提供できる可能性があることが示されています。[ 26 ]

蒸気パッチ

蒸気パッチでは、粘着層は各層を接着するだけでなく、蒸気を放出する役割も担っています。蒸気パッチはエッセンシャルオイルを最大6時間放出し、主に鼻づまりの解消に使用されます。市販されている他の蒸気パッチは、睡眠の質を改善したり、禁煙を助けたりするものもあり ます

マイクロニードルパッチ

マイクロニードルパッチ（MNP）は、基本的な経皮パッチの利点を維持しながら欠点を軽減したタイプの経皮パッチです。パッチ1平方センチメートルあたり102〜104本のニードルが埋め込まれ、目的の薬剤でカプセル化またはコーティングされたMNPは、厚さ約20μmの角質層と呼ばれる皮膚組織を容易に通過でき、最大で高分子サイズのものを通過できます。[ 6 ] MNPが開発された主な理由は、経皮パッチは、皮膚に容易に拡散して浸透するニコチンや避妊薬などのより小さいサイズまたは微粉化された分子を送達できる一方で、マクロまたは大きなサイズの分子を送達できないことです。100〜1000μmのニードルがパッチ全体に広がるため、パッチによる不快感はありません。 MNPに使用される針には2種類あり、1つは金属、セラミック、またはポリマーで作られた非水溶性の針であり、もう1つは糖類または可溶性ポリマーで作られた水溶性の針である。[ 6 ]

MNPは、分子を他の組織に送達するように設計することもできます。2018年現在、開発中のものには、口、膣、消化管、血管壁などの内部表面、および皮膚、目、爪、肛門、頭皮などの外部表面が含まれます。[ 6 ]

MNPによる薬物送達

前述のように、MNPは局所または経口摂取に比べてより効率的な送達を実現します。薬物送達研究において、研究者は他の方法と比較して、MNPの最高濃度（Cmax ）をより速く達成したいと考えています。研究によると、MNPは最短20分（ tmax）で最高濃度に達するのに対し、経口摂取では1時間で最高濃度に達します。さらに、MNPからのCmaxは経口摂取に比べて最大6倍高くなります。[ 6 ]送達を迅速化し、体は目的の薬物を最大限に濃縮します。この値は直接注射に匹敵しますが、皮膚外傷や注射針恐怖症のある人にとっては、MNPはほぼ同じ時間と濃度に到達するための代替手段となる可能性があります

より直接的な局所送達を実現するために、MNPは皮膚以外のさまざまな組織にも使用することができます。[ 27 ]表1には、MNPの送達が研究されている内部表面が少なくとも5つと、皮膚以外の外部表面が4つあります。

MNPは角質層に穴を開けて真皮層に直接届けられる可能性がある。[ 28 ]
表1：MNP送達について研究された組織
内面 外面
口 皮膚
膣 目
消化管 爪
血管壁 肛門
頭皮

マイクロニードルの種類

マイクロニードルには、形状やその他の特性によって区別される多くの種類があります。溶解性MNP、固体の不溶性MNP、中空MNPなどがあります。状況や薬剤の特性に応じて、異なるMNPを選択できます

可溶性または溶解性MNP

MNPの一種に、水溶性ポリマーまたは糖類から作られた水溶性ニードルがあります。しかし、溶解性ニードルは薬剤を真皮層まで効率的に送達することができません。ニードルが事前に溶解してしまうため、薬剤を皮膚に最大濃度で送達することができません。幸いなことに、研究者らは水に溶けない裏打ち層を開発し、ニードルを人体環境でより長く持続させることに成功しました。この設計により、MNPを皮膚に塗布してから5分以内に、薬剤の90%以上を効率的に送達することが可能になりました。[ 29 ]

不溶性または溶解しないMNP

溶解性MNP以外にも、体内で溶解しない金属やセラミック製の針もあります。これらのコーティングされた薬剤針は、体内で溶解することなく、薬剤を一定濃度で送達することができます。この種のMNPは性能が優れていますが、溶解性MNPと比較すると、金属またはセラミック製のMNPはMNPの古いバージョンです。パッチが小さくても、金属またはセラミック製のMNPはいくつかの廃棄物問題を引き起こす可能性があります。金属やセラミックのリサイクルは、リサイクルコストを克服するには量が非常に少ないため、非常に困難です。そのため、研究者は、非溶解性MNPと同様の特性と薬剤送達性能を持つ溶解性MNPの開発に取り組んでいます。[ 29 ]

中空MNP

すべてのMNPの中で、中空針は最大200μLまでの大量投与を可能にします。その機構は皮下注射器の操作を模倣していますが、製造は難しく複雑です。中空針は、挿入が不適切だと故障する可能性があります。そのため、中空MNPは製造と適用のプロセスが複雑であるため、他のMNPの中で最も人気がありません。[ 1 ]

利点

針刺しを廃棄すると、怪我や病原体の伝染を引き起こす可能性があります。[ 30 ]
  1. MNPは皮膚表面に穴を開け、薬剤が真皮毛細血管に直接速やかに浸透することを可能にする。[ 6 ]
  2. 痛みはありません。
  3. 目的の組織に直接アクセスできるように局所的に刺激を与えることができます。[ 6 ]
  4. MNPは患者自身によって安全に投与できるため、熟練した医療従事者への依存度が低くなります。[ 6 ]
  5. 一部の薬剤は水への溶解性が低いため、MNPを用いることで不溶性の薬剤や化合物を真皮層に直接「注入」することが可能となり、不溶性薬剤の経皮送達がさらに促進されます。[ 31 ]
  6. 針と注射器による方法（ニードルスティック）に比べて安全性が優れています。廃棄物が少なく、病原体の伝播や怪我のリスクも軽減されます。米国では毎年少なくとも30万件の針刺し関連の怪我が発生しており、その半数近くは廃棄によるものです。[ 31 ]

応用

ワクチン送達プラットフォームとしてのMNP

従来のワクチン装置一式を輸送する必要がありました。[ 32 ]

MNPワクチンは、直接注射の代替手段となる可能性があります。経皮パッチよりも大きな分子を送達できるMNPは、物理的サイズの異なる生理活性分子も送達できます。つまり、従来の注射による不快感や皮膚刺激なしに、不活性なウイルスや病原体を体内に導入できるということです。また、通常は特定の温度と条件で輸送する必要がある保管コストも削減できる可能性があります。cdc.govのウェブサイトで、マイクロニードルの共同開発者であるマーク・プラウスニッツ氏は、「マイクロニードルパッチの主な利点は、送達の容易さです」と述べています。MNPはバイアルボトルに比べて小さく薄いため、一度に大量に輸送できます。[ 33 ]注射器や汚れた針などの医療廃棄物も削減されるため、地方における血液媒介性疾患の病原体伝播の可能性も低減されます。[ 7 ]

ある研究では、麻疹ワクチンをコーティングしたMNPは、バイアル輸送に比べて高温耐性がある可能性があることが示されています。冷蔵設備の余裕がない低所得国では、高温耐性は安全​​な選択肢となります。さらに、ワクチンの投与はMNPによって管理されるため、開発途上国では高度な訓練を受けた医療従事者によるワクチン接種の必要性が低くなります。しかし、MNPを用いた麻疹ワクチンの研究はまだ開発段階にあり、将来的には他の種類のワクチンへの応用の可能性も開かれています[ 33 ]。

化粧品・スキンケア向けMNP

美白剤や目の周りのクマに効く美容液などのスキンケアにもMNPを配合できます。[ 34 ] MNPの局所的な作用により、顔全体の美白効果が高まります。目の周りのクマなど、特定の箇所にも効果があります。メラニン（皮膚にある黒い色素）指数を測定すると、MNPでコーティングした美白剤を塗布した被験者は、美白エッセンス（局所用）を塗布したグループに比べてメラニン指数が低いことが分かりました。この治療は8週間続き、MNPは皮膚への刺激がなく、局所的または特定の部位に塗布できるように設計できるため、MNPは有望な化粧品ベクターとなる可能性があることが分かりました。[ 35 ]

安全性

MNPは敏感肌の人に皮膚刺激を引き起こす可能性があります。多くの研究では、MNPは皮膚刺激を引き起こさないことが示されています。特に中空のMNPの場合、針の硬さがそれほど強くないため、皮膚の外層に不要な穿刺が生じ、皮膚に外傷を与え、薬剤の効力と体内への流れを制限する可能性があります。[ 1 ]

今後の開発

MNPの用途のほとんどはまだ開発中であるため、薬物送達効率の長期的な効果に注目することが重要です。さらに、MNPを使用して送達できる分子に関する情報を得るには、さらなる研究が必要です。また、小さなプラスチック製の裏地は水質汚染の一因となる可能性があり、適切な廃棄を行わないと、コンパクトなサイズが風や水によって簡単に流されてしまう可能性があるため、廃棄も重要な課題です

規制面

経皮パッチは、米国食品医薬品局（FDA）によって、医療機器と、その機器が送達するように設計された薬剤または生物学的製剤を組み合わせた複合製品に分類されています。米国で販売される前に、経皮パッチ製品は、FDAに申請し、承認を取得し、その使用目的に対する安全性と有効性を実証する必要があります。[ 36 ]

参照

参考文献

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さらに読む

  • イタ・K. 第1章 経皮薬物投与. イタ・K編著. 経皮薬物送達：アカデミック・プレス; 2020. p. 1-7.
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