TENM3
TENM3
識別子
エイリアスTENM3、MCOPCB9、ODZ3、TNM3、Ten-m3、ten-3、テネウリン膜貫通タンパク質3、MCOPS15、TEN3
外部IDオミム: 610083 ; MGI : 1345183 ;ホモロジーン: 22673 ;ジーンカード: TENM3 ; OMA : TENM3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

55714

23965

アンサンブル

ENSG00000218336

ENSMUSG00000031561

ユニプロット

Q9P273

Q9WTS6

RefSeq (mRNA)

NM_001080477

NM_001145937 NM_011857

RefSeq（タンパク質）

NP_001073946

該当なし

場所（UCSC）4号線: 182.14 – 182.8 Mb8章: 48.23 – 48.84 Mb
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ウィキデータ
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テネウリン-3 は、 Ten-m3、Odz3、Ten-m/Odz3、テネイシン様分子主要3、テネウリン膜貫通タンパク質3とも呼ばれ、ヒトではTENM3またはODZ3遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Ten-m3 は、 テネウリン/Ten-m/Odz ファミリーのメンバーである約300 kDa の II 型膜貫通糖タンパク質です。テネウリンファミリーは現在、 Ten-m1 ～ Ten-m4 の4つのメンバーで構成されています。 Ten-m は脊椎動物と無脊椎動物の両方で保存されています。これらは発達中の神経系の明確だが多くの場合相互に関連した領域および一部の非神経組織で発現しています。 Ten-mファミリーと同様に、Ten-m3は神経系の接続性、特に運動系と視覚系における軸索の経路探索とシナプス組織化を制御する上で重要な役割を果たしている。[ 9 ] [ 10 ]ヒトにおけるTENM3 / ODZ3遺伝子の変異は、眼疾患である小眼球症と関連している。[ 11 ]

歴史

テネウリンタンパク質は、1990年代初頭にバウムガルトナーとシケ・エリスマンによってショウジョウバエで初めて同定され、その特徴が明らかにされました。 [ 5 ]彼らは、細胞外マトリックス糖タンパク質テネイシンCの構造と機能についてより深く知るために、その無脊椎動物相同体を探していました。ショウジョウバエ胎児cDNAライブラリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）とニワトリテネイシンCタンパク質のEGF様リピート領域由来のプライマーを用いてスクリーニングされました。類似したテネイシン様リピートを含む2つの新規分子が同定され、「テネイシン様分子アクセサリ」からTen-a、「テネイシン様分子メジャー」からTen-mと命名されました。[ 5 ] [ 9 ]ほぼ同じ時期に、レバインら[ 6 ]もモノクローナル抗体を用いてcDNAのチロシンリン酸化をスクリーニングすることで、ショウジョウバエでTen-mを同定しました。しかし、彼らはこの遺伝子を、奇数番目の体節がすべて削除されたOdz変異体胚で示される奇数なしペアルール表現型にちなんでodd Oz ( Odz ) と名付けました。ショウジョウバエでテネウリンが発見されて以来、多くの他の研究室がそれぞれ異なる脊椎動物の Ten-a および Ten-m/Odz 相同タンパク質を記述してきました。 しかし、これらの脊椎動物相同タンパク質にはさまざまな名前が付けられていたため、テネウリンタンパク質の命名法は複雑でした。[ 9 ]これらのタンパク質は、ゼブラフィッシュでは Ten-ms 、[ 12 ]ニワトリではテネウリン、[ 13 ]マウスでは Ten-m1-4、Odz1-4、Ten-m/Odz1-4、DOC4 、[ 14 ] [ 15 ]ラットではニューレスチン、[ 16 ]ヒトではテネウリンまたは Odz と呼ばれていました。[ 17 ] [ 7 ] テネウリンという名称は、元の名前であるTen-aと、タンパク質発現の主な部位が神経系にあることにちなんで、1999年にMinetらによって造られたものである[ 7 ] 。

構造

マウステネウリン分子の二量体構造の仮説的模式図。テネウリンタンパク質の細胞外ドメインは、リンカー領域、二量体形成のために2番目と5番目の反復にシステインを有するEGF様反復領域、および球状ドメインから構成される。球状ドメインは、システインに富む領域、5つのNHL反復、26個のYD反復、およびTCAPから構成される。細胞内ドメインは、2つのポリプロリンドメイン、2つのEFハンド様モチーフ、およびチロシンリン酸化部位から構成される。 [ 10 ] [ 18 ]より改変。

Ten-mファミリーと同様に、Ten-m3は分子量が約300 kDaで約2800個のアミノ酸から構成される大きなII型膜貫通糖タンパク質である。テネウリンは種内および種間で高度に保存されている。タンパク質の一次構造、つまりアミノ酸配列の同一性は、パラログ間で約60%、オルソログ間で約90%であるのに対し、脊椎動物とショウジョウバエまたはC. elegansの間では33～41%の同一性しかない。[ 9 ] 特にマウスのテネウリンはすべて、約2400アミノ酸残基の大きな細胞外C末端ドメイン、約30疎水性残基の単一の膜貫通ヘリカルドメイン、および約300～375残基の細胞内N末端ドメインから構成されるII型膜貫通タンパク質である。[ 9 ]分子の細胞外ドメインは二量体化を起こすことができる。

細胞外ドメイン

細胞外C末端ドメインは、リンカー領域、EGF様リピート、そして球状ドメインから構成される。リンカー領域は約200個のアミノ酸残基から構成され、膜貫通ドメインのすぐ遠位に位置する。この後には、系統発生的に保存された8つのテネイシンC型EGF様リピートが続き、リピート2と5において、それぞれ元のチロシンとフェニルアラニン残基の代わりに、単一のシステインが独自に保存されて置換されている。システインはジスルフィド結合を形成しやすいため、テネウリン分子のEGF様リピートにおける単一のシステインは、テネウリンファミリー分子の同種親和性および異種親和性二量体化を促進することができる。[ 14 ] さらに遠位には、700～800個のアミノ酸残基領域からなる球状ドメインがある。 17個の保存されたシステイン残基、 NHLリピート領域、26個のYD残基リピート領域、そしてテネウリンC関連ペプチド（TCAP）がある。YDリピートはN結合型グリコシル化が豊富であり、これまで細菌のrhsエレメントでのみ報告されていた。 [ 19 ] [ 20 ] TCAPは、TCAPのN末端に隣接するフューリン切断部位と思われる部位を切断することで得られるペプチドである。フューリン切断部位はチロシン残基が豊富で、4個の保存されたシステイン残基からなる。4個のシステイン残基はタンパク質の折り畳みを助けるが、Ten-m2とTen-m3には存在しない。 TCAPには41個のアミノ酸が含まれていますが、Ten-m3由来のTCAP-3には40個含まれています。[ 21 ] TCAPはCRFファミリー分子と構造相同性を示し、神経突起の伸長やストレスや不安に関連するいくつかの行動に影響を与えるようです。[ 9 ] [ 10 ]

細胞内ドメイン

N末端細胞内ドメイン（ICD）は、膜貫通ドメインに最も近い半分に位置する2つのプロリンリッチ領域、中央付近に位置する2つのEFハンド様モチーフ、そして多数の保存されたチロシンリン酸化部位から構成される。プロリンリッチ領域は、細胞内テネウリンシグナル伝達経路を制御するSH3タンパク質の典型的な結合部位である。[ 22 ]

相互作用

テネウリンは、隣接細胞上の他のテネウリンファミリー分子と特異的に結合する同種親和性接着分子である。テネウリンの細胞外ドメインにあるNHLドメインは、この特異的結合を媒介する同種親和性認識部位として働く。この相互作用により、神経突起の伸展が促進され、伸展を止めるのに必要な接着強度が得られる。[ 19 ]テネウリン分子の細胞外ドメインの二量体化は、ICDのタンパク質分解による切断につながる可能性がある。Ten -m3のICDにある弱い核局在シグナルは、 ICDの核への移行を促進する。 [ 23 ] [ 18 ]テネウリン分子の細胞外ドメイン由来のTCAPは、配偶子の移動や生殖腺の形態に関与する接着ファミリーGタンパク質共役受容体ラトロフィリン と結合すると、細胞間接着複合体を形成することができる。[ 24 ]

表現

テネウリン分子は、特に胚発生期において、特徴的でありながらしばしば重複するニューロン集団において顕著に発現する。また、パターン形成や細胞移動部位を制御する一部の非神経組織にも発現している。Ten-m3の発現は、高レベルから低レベルへの勾配を形成する場合もある。[ 25 ] [ 9 ]

胚の発現

マウス胚発生7.5日目（E7.5）に、in situハイブリダイゼーションにより、神経板、特に神経襞でTen-m3 mRNAの発現が示された。E8.5では、Ten-m3は尾側前脳、中脳領域、および咽頭弓や耳胞を含むCNS外部の構造で発現した。E9.5と10.5では、Ten-m3の発現は終脳から中脳まで広がり、咽頭弓、耳胞、前体節、肢芽にも広がった。これらの段階の間で、Ten-m3とTen-m4は脳内で相補的なパターンで発現しており、発生中の相補的機能を示唆している。E12.5では、Ten-m3は尾側間脳や脊髄と比較して中脳で高くなっている。Ten-m3は、第一、第二、第三咽頭弓においてTen-m4と共発現している。E15.5では、 Ten-m3は前脳と顔面間葉系で発現しているが、中脳と後脳では発現していない。また、マウスでは発達中の口髭部でも発現している。[ 12 ] [ 25 ]

大人の表現

6週齢の成体マウスでは、Ten-m3は海馬歯状回の顆粒層および錐体層で他の3つのTen-m mRNAと共発現している。顆粒層およびラクノサム分子層では比較的弱く発現しているが、海馬CA2サブフィールドでは強く発現し、CA1サブフィールドでは弱く発現している。しかし、Ten-m3の免疫染色では、ラクノサム分子層を除く海馬全体で弱いタンパク質発現が認められる。Ten -m3 mRNAは、小脳プルキンエ細胞層でTen-m2およびTen-m4と顕著に共発現している。Ten-m3タンパク質は、小脳のプルキンエ細胞層、分子層、顆粒層、および白質で発現している。全てのTen-m mRNAは大脳の第II層と第VI層の間で顕著に発現している。[ 25 ]

グラデーション表現

Ten-m3遺伝子は、 Ten-m2およびTen-m4とともに、 E15.5からP2にかけて大脳新皮質全体に発現しており、前頭低位から尾高位、および背内側高位から腹外側低位の勾配で発現している。 [ 26 ] E17マウスでは、Ten-m3 mRNAは視床のサブ領域である視床束傍核と、線条体において背尾高位から腹前頭低位の勾配で発現している。この発現の斑点は生後1週間のマウスでもまだ観察できる。[ 27 ] [ 28 ]同様に、特に胎芽期および生後早期の発達期には、視覚経路においてTen-m3の段階的発現が見られる。発現は、網膜腹側部に相当する領域にある背側外側膝状体核（dLGN）と上丘で最も高い。 [ 29 ] [ 18 ]

関数

運動技能の習得

Ten-m3は、発達初期において視床線条体回路の神経投射と形成を方向付ける上で重要な役割を果たしており、運動技能の獲得に極めて重要である。Ten-m3分子は、視床線条体経路の接続性を制御することが初めて報告された分子である。Ten-m3は、視床の傍束核（PF）の背側領域から線条体の背側領域への軸索投射の一部を誘導する。これにより、2つの構造間に背側から腹側への高勾配トポグラフィーマッピングが形成される。Ten-m3ヌル変異マウスでは、これらの投射は拡散しており、線条体のより腹側および内側領域に異所的に投射する。さらに、ヌル変異マウスは加速回転ロッド課題において運動技能の獲得が遅れる。[ 28 ]

両眼視

脊椎動物のin vivo研究では、Ten-m3は初期発生において眼特異的ガイダンス分子として作用する。機能的な両眼視には、網膜から背側外側膝状体核（dLGN）、一次視覚野（V1）、および上丘（SC）への同側軸索の正しい投射が必要である。Ten-m3は、両眼視野からの視覚入力をコード化する腹側側頭網膜神経節細胞から背内側dLGNおよび吻内側SCへの同側軸索の網膜部位マッピングを促進する。免疫染色により、この同側マッピングに関与する領域でTen-m3タンパク質の高発現クラスターが明らかになる。Ten-m3ヌル変異マウスでは、これらの投射が減少し、両眼からdLGNに沿って腹外側方向およびSCの尾内側方向に異所性投射が拡大している。両眼からの同側軸索の異常なずれは、両眼視機能障害を引き起こす。Ten-m3ヌル変異マウスは、垂直配置テストや視覚崖テストなどの両眼視機能の行動テストにおいて、野生型（WT）よりも成績が悪かった。しかし、片眼からの入力を不活性化（すなわち両眼視を不活性化）すると、両眼視条件下での視覚行動はWTマウスと同程度に回復した。[ 29 ] [ 18 ]

テネウリンC関連ペプチドの機能

Ten-m3のC末端から切断されたペプチドであるTCAP-3は、cAMPの産生とニューロンの増殖を刺激する。高濃度では遺伝子発現を増加させるが、低濃度では発現を減弱させる。[ 21 ] Ten-mファミリーの別のメンバーであるTen-m1由来のTCAP-1は、ストレスおよび不安行動を調節する。TCAP-1を扁桃体基底外側部に注入すると、低不安ラットでは聴覚驚愕反応が増強するが、高不安ラットでは反応が減少する。また、側脳室に注入すると、反応の感作が抑制される。[ 30 ]

疾患連鎖

症例研究では、三従兄弟の両親から生まれた2人の子供が常染色体劣性コロボーマ性小眼球症を呈した一家が報告されています。この発達障害は眼球が小さくなり、コロボーマと関連しています。PCR検査の結果、早期の眼の発達に重要なODZ3遺伝子にホモ接合性ヌル変異が同定されました。[ 11 ]

参考文献

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