TM6SF2

TM6SF2
識別子
エイリアス	TM6SF2、膜貫通型6スーパーファミリーメンバー2
外部ID	オミム：606563; MGI : 1933210;ホモロジーン: 77694;ジーンカード：TM6SF2; OMA :TM6SF2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト）
キリスト	19番染色体（ヒト）
終わり	19,273,391 bp
遺伝子の位置（マウス）
キリスト	8番染色体（マウス）
終わり	70,532,716 bp
RNA発現パターン
	上位の表現
	回腸粘膜; ; 小腸粘膜; ; 十二指腸; ; 肝臓の右葉; ; 睾丸; ; 生殖腺; ; 横行結腸粘膜; ; 子宮内膜間質細胞; ; 人間の腎臓; ; 直腸;
	上位の表現
	腸絨毛; ; 十二指腸; ; 空腸; ; 回腸; ; 小腸上皮; ; 肝臓の左葉; ; 移動性腸管神経堤細胞; ; 小腸のリーベルキューン陰窩; ; 胚; ; 結腸;
	より多くの参照表現データ
	該当なし
遺伝子オントロジー
分子機能	分子機能; タンパク質結合;
細胞成分	膜の不可欠な構成要素; 小胞体-ゴルジ体中間区画膜; 小胞体膜; 小胞体; 膜;
生物学的プロセス	脂質代謝プロセスの調節; 脂質代謝; 脂質恒常性;
	出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
	53345
	107770
	ENSG00000213996
	ENSMUSG00000036151
	Q9BZW4
	Q8R1J1
	NM_203510 ; NM_001001524
	NM_001293795 ; NM_181540
	NP_001001524
	NP_001280724 ; NP_853518
	ウィキデータ
人間の表示/編集	マウスの表示/編集

Protein-coding gene in the species Homo sapiens

TM6SF2は、膜貫通型6スーパーファミリー2に属するヒト遺伝子で、同名のタンパク質をコードしています^{。この遺伝子はKIAA1926とも呼ばれています。 [5]}その正確な機能は現在のところ不明です。

位置

TM6SF2は19番染色体上の19p13.3-p12座に位置し、その上流にはSUGP1（SURPおよびGパッチドメイン含有タンパク質で、pre-mRNAスプライシングに関与すると考えられている^[5]）遺伝子、下流にはHAPLN4（ヒアルロン酸に結合し、細胞外マトリックスの形成に関与する可能性があるヒアルロン酸およびプロテオグリカン結合タンパク質4 ^[5]）遺伝子がそれぞれ隣接している^{[6] 。}

進化論的側面

オーソログ

TM6SF2は中程度に保存された遺伝子です。無脊椎動物門に至るまで、様々な門に相同遺伝子が存在します。この遺伝子の相同遺伝子を持つ生物は82種確認されています。TM6SF2の最も遠縁の相同遺伝子は、ゼブラフィッシュ（Danio rerio）とシカダニ（Ixodes scapularis）です。^[6]以下は、NCBIデータベースから取得した遺伝子相同遺伝子の一覧表です。

学名	通称	分岐日（百万年前）	NCBI ^[6]アクセッション番号	シーケンスの長さ	同一性パーセント	類似度パーセント
ホモ・サピエンス	人間	0	NP_001001524.2	377	100	100
パン・トログロダイト	チンパンジー	6.3	XP_001140342.2	377	99	99
ハツカネズミ	ねずみ	92.3	XP_003125904	378	79	87
ケラトテリウム・シムム	ミナミシロサイ	94.2	XP_004422975.1	376	89	92
Capra hircus	ヤギ	94.2	XP_005682141.1	343	89	86
ミオティス・ダビディ	ネズミ耳コウモリ	94.2	XP_006778388.1	338	86	91
イタチ	飼いフェレット	94.2	XP_004760922.1	376	84	89
ビクーニャ・パコス	アルパカ	94.2	XP_006199087.1	376	84	89
イヌ	犬	94.2	XP_852125.1	376	83	89
オルキヌス・オルカ	シャチ	94.2	XP_004277546.1	376	82	88
ウシ	牛	94.2	XP_005208509.1	376	74	80
アフリカトビネズミ	アフリカサバンナゾウ	98.7	XP_003413566.1	377	90	93
ミシシッピアリゲーター	アメリカワニ	296	XP_006271093.1	346	67	79
オフィオファーガス・ハンナ	キングコブラ	296	ETE70999	292	25.3	?
ガルス・ガルス	チキン	296	XP_423447.3	374	62	74
ハヤブサ	ハヤブサ	296	XP_005244205.1	376	59	73
アフリカツメガエル	ニシツメガエル	371.2	XP_004760922.1	375	58	74
ダニオ・レリオ	ゼブラフィッシュ	400.1	NP_001074130	374	44.3	?
ラティメリア・カルムネ	シーロカンス	414.9	XP_005989673.1	327	63	75
マダニ	シカダニ	782.7	XP_002406440.1	113	45.1	?

パラログ

TM6SF1はヒトにおいてTM6SF2の相同遺伝子として同定されているが^[6]、これについてはほとんど知られていない。

相同ドメイン

機能不明のドメインDUF2781は相同遺伝子間で高度に保存されている。DUF2781はpfam10914ファミリーに属し、その一部は膜タンパク質であり、未解析の真核生物タンパク質から構成される^[6]。

mRNA

RNA産物は1483塩基対の長さで、選択的にスプライシングされて、特定された10個のエクソンのさまざまな組み合わせを持つ7つの異なるアイソフォーム（フォームaが最も豊富な代替mRNA a - f）を生成します。^[7]マイクロRNA miR-1343は、7mer-m8と呼ばれる3' UTR部位に結合します（TargetScan ^[8]による予測どおり）。

折り畳みパターン

mRNAの5'および3' UTR領域は、安定性のためにステムループ形成を示す。この化学反応の多くは、ステムループが1つしかない3'領域と比較して、3つのステムループを持つ5'領域で起こっていると考えられる。^[9]

エクソンとイントロン

10種類のエクソンが存在し、選択的スプライシングの進行に応じて発現するエクソンが異なります。選択的ポリアデニル化部位は4つ存在します。^[7]

プロモーター領域

この遺伝子のプロモーターは上流にあり、19番染色体のマイナス鎖の塩基19383923～19384700（778 bp長）に及んでいます。このプロモーター領域に結合できる転写因子には、 cAMP応答配列結合タンパク質、SMAD3、KLF3、EGR1、SOX / SRY、PAX2 / PAX5 ^[10]などがあり、2つのSNP領域も特定されています。^[11] TM6SF2プロモーターに結合すると予測される転写因子は、このタンパク質が成長と腫瘍の制御、および性別決定にある程度機能することを示唆しています。

タンパク質

TM6SF2タンパク質は377個のアミノ酸から構成され、質量は42,554 Da、等電点は約7.7である。^[12]

ドメインとモチーフ

このタンパク質のC末端には、アミノ酸218から359までをカバーする機能不明のドメインDUF2781（pfam10914ファミリー）が存在する。^{[6]このタンパク質には9つの}膜貫通領域が存在する。最初の領域にはシグナルペプチドが含まれており、これはタンパク質が小胞体へ局在した後に最終的に切断される。末端のKHHQ配列は小胞体保持シグナルである。^[13]

二次構造

成熟したタンパク質では複数のαヘリックスとβストランドが形成され、最大13個のヘリックス（膜貫通ヘリックスを含む）と15個のβシートが形成されると予測されている。^[14]

3°と4°の構造

このタンパク質中のタンパク質側鎖は、必ずしも三次構造や四次構造を形成するような相互作用をするわけではない。また、存在するシステインが安定なジスルフィド結合を形成するとは予測されない。^[15]

翻訳後修飾

2つの主要な翻訳後修飾が起こる。チロシン、セリン、トリプトファン部位のリン酸化と、2つの低確率のSUMO化部位である。 ^[16]

表現パターン

ヒトにおいて、TM6SF2の発現は成体期において腸管および肝臓に中程度に認められ、また胎児組織および卵巣にも低レベルで認められることが報告されている。他の情報源では、脳、肺、精巣、胃、心臓、結腸、腎臓、脂肪組織にも発現していることが示唆されている。^[17]

共焦点顕微鏡を用いたタンパク質細胞内局在研究により、TM6SF2はヒト肝細胞の小胞体とER-ゴルジ体中間区画に局在することが実証された。^[18]

タンパク質相互作用

これまでのところ、タンパク質間相互作用は確認されていない。^[19]^[20]^[21]

臨床的意義

末梢血のみを用いて心臓移植拒絶反応を予測する既成キットを用いた研究では、移植拒絶反応は他の遺伝子とともにTM6SF2の発現レベルの低下と関連していた。^[22]

TM6SF2遺伝子の変異は、超低密度リポタンパク質（VLDL）の産生を阻害するため、非アルコール性脂肪性肝疾患の感受性を引き起こす。 ^[23]

TM6SF2阻害は、TGに富むリポタンパク質（TRL）の分泌を減少させ、細胞内のTG濃度および脂肪滴含量を増加させるのに対し、TM6SF2過剰発現は肝細胞の脂肪変性を減少させた。TM6SF2は肝脂肪代謝の調節因子であり、TRLの分泌と肝脂肪滴含量に相反する作用を示す。^[18]

参考文献

^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000213996 – Ensembl、2017年5月
^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000036151 – Ensembl、2017年5月
^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
^ abc GeneCards® ヒトデータベースコンペンディウムウェブサイト https://www.genecards.org/
^ abcdef 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
^ ab 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト。AceViewプログラム。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/IEB/Research/Acembly/
^ Agarwal V, Bell GW, Nam JW, Bartel DP (2015年8月). 「哺乳類mRNAにおける効果的なマイクロRNA標的部位の予測」. eLife . 4 e05005. doi : 10.7554/eLife.05005 . PMC 4532895. PMID 26267216 .
^ mfoldウェブサーバー: 1995-2014、Michael Zuker & Nick Markham、© Rensselaer Polytechnic Institute。ニューヨーク州立大学アルバニー校、芸術科学部RNA研究所がホスト。http://mfold.rna.albany.edu/?q=mfold/RNA-Folding-Form
^ Genomatix Gene2Promoterプログラム。http://www.genomatix.de/ 2021年12月2日アーカイブ、Wayback Machineより
^ 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト。SNP:GeneViewプログラム。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/
^ サンディエゴ・スーパーコンピュータ（SDSC）生物学ワークベンチオンラインプログラム。SAPSタンパク質評価プログラム。http://workbench.sdsc.edu/
^ Petersen TN, Brunak S, von Heijne G, Nielsen H (2011年9月). 「SignalP 4.0：シグナルペプチドと膜貫通領域の識別」. Nature Methods . 8 (10): 785–6 . doi : 10.1038/nmeth.1701 . PMID 21959131. S2CID 16509924.
^ サンディエゴスーパーコンピュータ（SDSC）生物学ワークベンチオンラインプログラム。CHOFASプログラム。
^ DISULFINDプログラム：Ceroni、A. Passerini、A. Vullo、P. Frasconi。DISULFIND：ジスルフィド結合状態とシステイン結合性予測サーバー、Nucleic Acids Research、34（Web Server号）：W177--W181、2006年。http://disulfind.dsi.unifi.it/
^ ExPASyバイオインフォマティクスリソースポータル。プロテオミクスツール。http://expasy.org/proteomics
^ 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト。GEOプロファイル。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geoprofiles
^ ab Mahdessian H, Taxiarchis A, Popov S, Silveira A, Franco-Cereceda A, Hamsten A, Eriksson P, van't Hooft F (2014年6月). 「TM6SF2は肝脂肪代謝の調節因子であり、トリグリセリド分泌と肝脂肪滴含量に影響を与える」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 111 (24): 8913–8 . Bibcode :2014PNAS..111.8913M. doi : 10.1073/pnas.1323785111 . PMC 4066487. PMID 24927523 .
^ MINTプログラム「MINTデータベース」。2006年5月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年5月9日閲覧。
^ IntAct プログラム http://www.ebi.ac.uk/intact/
^ STRING プログラム http://string.embl.de/
^ 米国特許庁。末梢血遺伝子発現プロファイリングによる移植拒絶反応の予測因子。公開番号：US8053182 B2。公開種別：特許付与。出願番号：US 10/587,569。PCT番号：PCT/US2005/002697。公開日：2011年11月8日。発明者：Thomas Cappola、Jonathan A. Epstein。
^ Kozlitina J, Smagris E, Stender S, Nordestgaard BG, Zhou HH, Tybjærg-Hansen A, Vogt TF, Hobbs HH, Cohen JC (2014年4月). 「エクソームワイド関連研究により、非アルコール性脂肪性肝疾患の感受性を高めるTM6SF2変異が同定された」Nature Genetics . 46 (4): 352–6 . doi :10.1038/ng.2901. PMC 3969786. PMID 24531328 .

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000213996 – Ensembl、2017年5月

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000036151 – Ensembl、2017年5月

[3] 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。

[4] 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。

[Genecards-5] GeneCards® ヒトデータベースコンペンディウムウェブサイト https://www.genecards.org/

[NCBI-6] 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

[AceView-7] 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト。AceViewプログラム。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/IEB/Research/Acembly/

[8] Agarwal V, Bell GW, Nam JW, Bartel DP (2015年8月). 「哺乳類mRNAにおける効果的なマイクロRNA標的部位の予測」. eLife . 4 e05005. doi : 10.7554/eLife.05005 . PMC 4532895. PMID 26267216 .

[9] ウェブサーバー: 1995-2014、Michael Zuker & Nick Markham、© Rensselaer Polytechnic Institute。ニューヨーク州立大学アルバニー校、芸術科学部RNA研究所がホスト。http://mfold.rna.albany.edu/?q=mfold/RNA-Folding-Form

[10] Genomatix Gene2Promoterプログラム。http://www.genomatix.de/ 2021年12月2日アーカイブ、Wayback Machineより

[11] 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト。SNP:GeneViewプログラム。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/

[12] サンディエゴ・スーパーコンピュータ（SDSC）生物学ワークベンチオンラインプログラム。SAPSタンパク質評価プログラム。http://workbench.sdsc.edu/

[13] Petersen TN, Brunak S, von Heijne G, Nielsen H (2011年9月). 「SignalP 4.0：シグナルペプチドと膜貫通領域の識別」. Nature Methods . 8 (10): 785–6 . doi : 10.1038/nmeth.1701 . PMID 21959131. S2CID 16509924.

[14] サンディエゴスーパーコンピュータ（SDSC）生物学ワークベンチオンラインプログラム。CHOFASプログラム。

[15] DISULFINDプログラム：Ceroni、A. Passerini、A. Vullo、P. Frasconi。DISULFIND：ジスルフィド結合状態とシステイン結合性予測サーバー、Nucleic Acids Research、34（Web Server号）：W177--W181、2006年。http://disulfind.dsi.unifi.it/

[16] ExPASyバイオインフォマティクスリソースポータル。プロテオミクスツール。http://expasy.org/proteomics

[17] 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館ウェブサイト。GEOプロファイル。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geoprofiles

[Mahdessian_2014-18] Mahdessian H, Taxiarchis A, Popov S, Silveira A, Franco-Cereceda A, Hamsten A, Eriksson P, van't Hooft F (2014年6月). 「TM6SF2は肝脂肪代謝の調節因子であり、トリグリセリド分泌と肝脂肪滴含量に影響を与える」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 111 (24): 8913–8 . Bibcode :2014PNAS..111.8913M. doi : 10.1073/pnas.1323785111 . PMC 4066487. PMID 24927523 .

[19] MINTプログラム「MINTデータベース」。2006年5月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年5月9日閲覧。

[20] IntAct プログラム http://www.ebi.ac.uk/intact/

[21] STRING プログラム http://string.embl.de/

[22] 米国特許庁。末梢血遺伝子発現プロファイリングによる移植拒絶反応の予測因子。公開番号：US8053182 B2。公開種別：特許付与。出願番号：US 10/587,569。PCT番号：PCT/US2005/002697。公開日：2011年11月8日。発明者：Thomas Cappola、Jonathan A. Epstein。

[23] Kozlitina J, Smagris E, Stender S, Nordestgaard BG, Zhou HH, Tybjærg-Hansen A, Vogt TF, Hobbs HH, Cohen JC (2014年4月). 「エクソームワイド関連研究により、非アルコール性脂肪性肝疾患の感受性を高めるTM6SF2変異が同定された」Nature Genetics . 46 (4): 352–6 . doi :10.1038/ng.2901. PMC 3969786. PMID 24531328 .