チエナマイシン
チエナマイシン
名前
推奨IUPAC名
(5 R ,6 S )-3-[(2-アミノエチル)スルファニル]-6-[(1 R )-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェムブル
ケムスパイダー
ユニイ
  • InChI=1S/C11H16N2O4S/c1-5(14)8-6-4-7(18-3-2-12)9(11(16)17)13(6)10(8)15/h5-6,8,14H,2-4,12H2,1H3,(H,16,17)/t5-,6-,8-/m1/s1 チェックはい
    キー: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N チェックはい
  • InChI=1/C11H16N2O4S/c1-5(14)8-6-4-7(18-3-2-12)9(11(16)17)13(6)10(8)15/h5-6,8,14H,2-4,12H2,1H3,(H,16,17)/t5-,6-,8-/m1/s1
    キー: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQBH
  • O=C(O)/C1=C(\SCCN)C[C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@H](O)C
プロパティ
C 11 H 16 N 2 O 4 S
モル質量272.32 g/モル
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北

チエナマイシン（別名チエンペネム）は、1976年にストレプトマイセス・カトレアから発見された、現在までに知られている最も強力な天然抗生物質の一つです。チエナマイシンはグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して優れた活性を示し、細菌のβ-ラクタマーゼ酵素に対して耐性を示します。チエナマイシンはpH 7で両性イオンです。 [ 1 ]

歴史

1976年、土壌細菌ストレプトマイセス・カトレアの発酵液が、ペプチドグリカン生合成阻害剤のスクリーニングにおいて活性を示すことが発見されました。 [ 2 ] [ 3 ] 活性化合物の単離は当初、化学的に不安定であったため困難でした。幾度もの試行と徹底的な精製を経て、最終的に90%を超える純度で単離され、1979年にチエナマイシンの構造解明に至りました。[ 4 ]

チエナマイシンの構造と系統的番号

チエナマイシンは、天然に存在するカルバペネム系抗生物質の中で最初に発見・単離された化合物である[ 3 ] 。カルバペネムは、抗生物質の「いとこ」であるペニシリン と構造が類似している。ペニシリンと同様に、カルバペネムは五員環に縮合したβ-ラクタム環（環状アミド）を有する。カルバペネムは、五員環内の硫黄原子が炭素原子（C1）に置換され、五員環のC2とC3の間に不飽和結合が存在する点で、ペニシリンとは構造が異なる。

作用機序

試験管内試験では、チエナマイシンはペニシリンと同様の作用機序を示し、様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌など）の細胞壁合成（ペプチドグリカン生合成）を阻害する。 [ 5 ]チエナマイシンは大腸菌の 全てのペニシリン結合タンパク質（PBP）、細胞壁の伸長に関与するPBP-1とPBP-2に優先的に結合することが分かった。 [ 6 ]

一部の細菌株に存在するβ-ラクタマーゼ酵素によって急速に加水分解され無効になるペニシリンとは異なり、チエナマイシンは抗菌活性を維持します。チエナマイシンは、他のβ-ラクタマーゼ安定化合物（セファロスポリン）に耐性を示す細菌に対して高い活性を示し、β-ラクタム系抗生物質の中でチエナマイシンが優れていることを浮き彫りにしました。[ 7 ]

生合成

チエナマイシンの生成は、古典的なβ-ラクタム（ペニシリン、セファロスポリン）とは異なる経路で起こると考えられています。真菌と細菌の両方において、古典的なβ-ラクタムの生成は2段階を経て起こります。まず、ACV合成酵素（ACVS、非リボソームペプチド合成酵素）によるL-システイン、L-バリン、およびL -α-アミノアジピン酸の縮合反応が起こり、次に、生成されたトリペプチドがイソペニシリンN合成酵素（IPNS）によって環化されます。

S. cattleyaにおけるチエナマイシン生合成に関わる遺伝子クラスター（thn ）は2003年に同定・配列決定され、チエナマイシン生成の生合成機構に関する知見を与えた。[ 8 ]この生合成は、単純なカルバペネムの生合成と特徴を共有すると考えられており、マロニルCoAとグルタミン酸-5-セミアルデヒドの縮合反応でピロリン環を形成することから始まります。次に、β-ラクタム合成酵素がATPを利用してβ-ラクタムを生成し、カルバペナムが得られます。その後のある時点で、カルバペネムへの酸化と環反転​​が起こると考えられます。

チエナマイシンのヒドロキシエチル側鎖は、 S-アデノシルメチオニンからの2つの別々のメチル基転移の結果であると考えられています。[ 9 ]提案されている遺伝子機能によると、ThnK、ThnL、およびThnPがこれらのメチル基転移段階を触媒する可能性があります。β-ラクタム合成酵素（ThnM）は、五員環に融合したβ-ラクタム環の形成を触媒すると考えられています。システアミン側鎖がどのように組み込まれるかはほぼ不明ですが、ThnT、ThnR、およびThnHは、CoAをシステアミンに変換し、この経路で利用するために関与しています。[ 10 ]様々な酸化反応によって生合成が完了します。

全合成

図3. (+)-チエナマイシンの全合成
図4.ラクタム環の立体選択的形成

発酵法で生産されるチエナマイシンは力価が低く、単離・精製が困難なため、商業生産には全合成法が好まれます。チエナマイシンの全合成法については、文献に多数の方法が記載されています。その一つの合成経路[ 11 ]を図3に示します。

上記の経路の出発β-ラクタムは、以下の方法（図4）を用いて合成することができる。[ 12 ]

臨床使用

チエナマイシンは水の存在下で分解するため、細菌感染症の臨床治療には実用的ではありません。そのため、医療用に安定した誘導体が開発されました。そのような誘導体の一つであるイミペネムは1985年に開発されました。チエナマイシンのN-ホルムイミドイル誘導体であるイミペネムは、人体に存在する腎臓ジペプチダーゼ酵素によって急速に代謝されます。急速な分解を防ぐため、イミペネムは通常、この酵素の阻害剤であるシラスタチンと併用されます。[ 13 ]

参考文献

  1. ^ KC、ニコラウ;ソレンセン、エリック (1996)。トータル・シンセシスにおけるクラシック。 VCH パブリッシャー。255、260ページ 。ISBN​ 3-527-29231-4。
  2. ^ Kahan, JS, Kahan, FM, Goegelman, R., Currie, SA, Jackson, M., Stapley, EO, Miller, TW, Miller, AK, Hendlin, D., Mochales, S., Hernandez, S., Woodruff, HB. (1976), Abstracts XVI, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, Ill. , vol. 227{{citation}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  3. ^ a b Silver, LL (2011). 「第2章 抗生物質発見への合理的アプローチ：プレゲノム指向スクリーニングと表現型スクリーニング」 Dougherty, T.; Pucci, MJ (編). 『抗生物質の発見と開発』 Springer. pp.  46–47 . doi : 10.1007/978-1-4614-1400-1_2 . ISBN 978-1-4614-1400-1。
  4. ^ Kahan JS, Kahan FM, Goegelman R, et al. (1979). 「チエナマイシン、新規β-ラクタム系抗生物質。I. 発見、分類、単離および物理的性質」 . J. Antibiot . 32 (1): 1– 12. doi : 10.7164/antibiotics.32.1 . PMID 761989 . 
  5. ^ Bradley JS, Garau J, Lode H, Rolston KV, Wilson SE, Quinn JP (1999). 「臨床診療におけるカルバペネム：重篤感染症における使用ガイド」. Int. J. Antimicrob. Agents . 11 (2): 93– 100. doi : 10.1016/S0924-8579(98)00094-6 . PMID 10221411 . 
  6. ^ Spratt BG, Jobanputra V, Zimmermann W (1977). 「大腸菌K-12のペニシリン結合タンパク質へのチエナマイシンおよびクラブラン酸の結合」 . Antimicrob . Agents Chemother . 12 (3): 406–9 . doi : 10.1128/aac.12.3.406 . PMC 429926. PMID 334066 .  
  7. ^ Romagnoli MF, Fu KP, Neu HC (1980). 「多剤耐性菌に対するチエナマイシンの抗菌活性：β-ラクタマーゼ安定化合物との比較」. J. Antimicrob. Chemother . 6 (5): 601–6 . doi : 10.1093/jac/6.5.601 . PMID 6967870 . 
  8. ^ヌニェス LE、メンデス C、ブラニャ AF、ブランコ G、サラス JA (2003)。「ストレプトマイセス・カトレアにおけるβ-ラクタムカルバペネムチエナマイシンの生合成遺伝子クラスター」。化学。バイオル。10 (4): 301–11 .土井: 10.1016/S1074-5521(03)00069-3。hdl : 10651/28518。PMID 12725858。 
  9. ^ Houck, DR, Kobayashi, K., Williamson, JM, Floss, HG (1986). 「チエナマイシン生合成におけるメチル化の立体化学：メチオニンからのメチル基転移と配置保持の例」J. Am. Chem. Soc . 108 (17): 5365– 5366. doi : 10.1021/ja00277a063 .{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  10. ^ Freeman MF, Moshos KA, Bodner MJ, Li R, Townsend CA (2008). 「4つの酵素がチエナマイシン生合成におけるコエンザイムAの取り込みを決定する」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 ( 32): 11128–33 . Bibcode : 2008PNAS..10511128F . doi : 10.1073/pnas.0804500105 . PMC 2516261. PMID 18678912 .  
  11. ^ Hanessian, S., Desilets, D., Bennani, YL. (1990). 「カルバペネム類の新規閉環戦略：(+)-チエナマイシンの全合成」. J. Org. Chem . 55 (10): 3098– 3103. doi : 10.1021/jo00297a026 .{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  12. ^ Tatsuta K, Takahashi M, Tanaka N, Chikauchi K (2000). 「炭水化物からの(+)-4-アセトキシ-3-ヒドロキシエチル-2-アゼチジノンの新規合成．(+)-チエナマイシンの正式な全合成」 . J. Antibiot . 53 (10): 1231–4 . doi : 10.7164/antibiotics.53.1231 . PMID 11132974 . 
  13. ^ 「イミペネム-シラスタチン」、LiverTox：薬剤誘発性肝障害に関する臨床および研究情報、ベセスダ（MD）：国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所、2012年、PMID 31644018 、 2025年1月5日取得 
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=チエナマイシン&oldid= 1331019823」より取得