トロンボスポンジン1

THBS1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTHBS1、THBS、THBS-1、TSP、TSP-1、TSP1、トロンボスポンジン1
外部IDオミム: 188060 ; MGI : 98737 ;ホモロジーン: 31142 ;ジーンカード: THBS1 ; OMA : THBS1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7057

21825

アンサンブル

ENSG00000137801

ENSMUSG00000040152

ユニプロット

P07996

P35441

RefSeq (mRNA)

NM_003246

NM_011580 NM_001313914

RefSeq（タンパク質）

NP_003237

該当なし

場所（UCSC）15章: 39.58 – 39.6 Mb2番目の文字: 117.94 – 117.96 Mb
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ウィキデータ
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トロンボスポンジン1 （ THBS1と略される）は、ヒトではTHBS1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]

トロンボスポンジン1は、ジスルフィド結合したホモ三量体タンパク質のサブユニットです。このタンパク質は接着性糖タンパク質であり、細胞間および細胞とマトリックス間の相互作用を媒介します。このタンパク質は、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、V型コラーゲンおよびVII型コラーゲン、そしてインテグリンα-V/β-1に結合します。このタンパク質は、血小板凝集、血管新生、および腫瘍形成において役割を果たすことが示されている。[ 7 ] [ 8 ]

関数

トロンボスポンジン-1タンパク質は、トロンボスポンジンファミリーの一員です。これはマルチドメインマトリックス糖タンパク質であり、健常組織における新生血管形成および腫瘍形成の天然阻害剤であることが示されている。TSP1は、内皮細胞の接着、運動性、および増殖に対する正および負の調節の両方に関与していると考えられている。TSP1がCD36、αvインテグリン、β1インテグリン、シンデカン、およびインテグリン関連タンパク質（IAPまたはCD47 ）を含む少なくとも12種類の細胞接着受容体と相互作用することを考えると、これは驚くべきことではない。また、TSP1は、プラスミノーゲン、ウロキナーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、トロンビン、カテプシン、およびエラスターゼなど、血管新生に関与する多数のプロテアーゼとも相互作用する。

トロンボスポンジン-1はリーリン受容体であるApoER2とVLDLRに結合し、それによって前頭遊走路における神経細胞の移動に影響を与える。[ 9 ]

TSRの様々な機能は、いくつかの認識モチーフに起因すると考えられています。これらのモチーフの特性解析により、これらのモチーフを含む組換えタンパク質が利用されるようになり、これらの組換えタンパク質は癌治療に有用であると考えられています。TSP-1 3TSR（THBS1抗血管新生ドメインの組換え体で、3つのトロンボソポンジン-1タイプ1リピートすべてを含む）は、トランスフォーミング成長因子β1（TGFβ1）を活性化し、内皮細胞の遊走、血管新生、および腫瘍の増殖を阻害します。[ 10 ]

構造

トロンボスポンジンの活性は、いくつかのドメイン、特にアミノ末端ヘパリン結合ドメイン、プロコラーゲンドメイン、プロペルジン様I型リピート、球状カルボキシ末端ドメインにマッピングされている。このタンパク質は、上皮成長因子様相同性を持つII型リピートとRGD配列を含むIII型リピートも含む。[ 11 ]

N末端

TSP1のN末端ヘパリン結合ドメインは、25 kDaの断片として単離された場合、高濃度において強力な細胞遊走誘導因子であることが示されている。しかし、TSP1のヘパリン結合ドメインが切断されると、残存する抗血管新生ドメインは、 内皮細胞（EC）遊走が増加する低濃度において抗血管新生活性が低下することが示された。これは、ヘパリン結合ドメインがTSP1の細胞への接着を媒介し、他のドメインが効果を発揮できるようにする能力によって部分的に説明できる可能性がある。TSP1のヘパリン結合領域が高濃度と低濃度で果たす別々の役割は、TSP1の二面性を制御し、血管新生の正と負の両方の調節因子であるという評判を生んでいる一因である可能性がある。[ 12 ]

プロコラーゲンドメイン

TSP1のプロコラーゲンドメインとI型リピートは、どちらも新生血管形成とECの移動を阻害することが示されている。しかし、これらの断片の作用機序は同じではない可能性が高い。TSP1のI型リピートは、ボイデンチャンバーアッセイにおいて3～4時間の曝露でECの移動を阻害することができるが、プロコラーゲンドメインによるECの移動阻害には36～48時間の曝露期間が必要である。[ 12 ]絨毛尿膜（CAM）アッセイでは、TSP1のI型リピートが抗血管新生作用を示すことが示されたが、プロコラーゲン配列には抗血管新生作用がないことが示されている。これは、TSP1のアミノ末端が種間でカルボキシ末端よりも大きく異なることが一因である可能性があるが、作用機序が異なることを示唆している可能性もある。[ 13 ]

TSP1には3つのタイプIリピートが含まれており、そのうち2つだけが血管新生を阻害することが分かっています。タイプIリピートモチーフは、タンパク質全体よりも血管新生を阻害する効果が高く、1つではなく2つの活性領域を含んでいます。アミノ末端には、線維芽細胞増殖因子（FGF-2またはbFGF）による血管新生を阻害するトリプトファンに富むモチーフが含まれています。この領域は、FGF-2がECに結合するのを防ぐことも分かっており、その作用機序はFGF-2を隔離することである可能性を示唆しています。2つ目の活性領域であるTSP1のCD36結合領域は、タイプIリピートのカルボキシ末端半分にあります。[ 13 ] CD36受容体を活性化すると、ECのアポトーシスシグナルに対する感受性が上昇することが示唆されています。[ 14 ] [ 15 ]タイプIリピートはヘパリン、フィブロネクチン、TGF-βなどにも結合することが示されており、これらの分子のECに対する効果を拮抗させる可能性がある。 [ 16 ]しかし、CD36は一般にTSP1に対する主要な阻害シグナル伝達受容体であると考えられており、ECにおけるCD36の発現は微小血管ECに限定されている。

可溶性I型リピートは、増殖を阻害しアポトーシスを促進することで内皮細胞（EC）の数を減少させることが示されている。フィブロネクチンへの内皮細胞の接着は、この現象を部分的に逆転させる。しかし、このドメインには二面性がある。I型リピートの結合タンパク質断片は、ECとメラノーマ細胞の両方の接着因子として機能することが示されている。[ 17 ]

C末端

TSP1のカルボキシ末端ドメインは細胞接着を媒介すると考えられており、TSP1のもう一つの重要な受容体であるIAP（またはCD47）に結合することが分かっています。[ 18 ]この受容体は、一酸化窒素刺激によるTSP1を介した血管細胞応答とcGMPシグナル伝達に必要であると考えられています。[ 19 ] TSP1の様々なドメインと受容体は、癌細胞に対して接着促進および走化性活性を示すことが示されており、この分子が抗血管新生特性とは独立して癌細胞の生物学に直接的な影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。[ 20 ] [ 21 ]

がん治療

マウスで行われたある研究では、TSP1が細胞表面受容体（CD47 ）に結合するのを阻害することで、正常組織が癌の放射線治療に対して高い抵抗性を与え、腫瘍の死滅を助けることが示唆されている。[ 22 ]

しかし、マウスモデルを用いた癌研究の大部分は、TSP1が血管新生を阻害することによって腫瘍の進行を阻害することを実証している。[ 23 ] [ 24 ]さらに、プロサポシンの過剰発現を介してTSP1を刺激するか、小さなプロサポシン由来のペプチドで処理すると、マウスの既存の腫瘍の強力な阻害と退縮さえ誘発する。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

相互作用

トロンボスポンジン 1 は以下と相互作用することが示されています。

参考文献

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