トヨカマイシン
トヨカマイシン
名前
IUPAC名
4-アミノ-7-(β- D -リボフラノシル)-7 H -ピロロ[2,3- d ]ピリミジン-5-カルボニトリル
その他の名前
  • 7-デアザ-7-シアノアデノシン
  • ナリセラシン
  • シロマイシン
  • トヨカマイシン
  • ユナマイシンB
  • ウラマイシンB
  • 復讐殺し
識別子
3Dモデル（JSmol）
4-26-00-01419
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ドラッグバンク
メッシュトヨカマイシン
ユニイ
  • InChI=1S/C12H13N5O4/c13-1-5-2-17(11-7(5)10(14)15-4-16-11)12-9(20)8(19) 6(3-18)21-12/h2,4,6,8-9,12,18-20H,3H2,(H2,14,15,16)/t6-,8-,9-,12-/m1/s1
    キー: XOKJUSAYZUAMGJ-WOUKDFQISA-N
  • N#CC1CN([C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]2O)C2NCNC(N)C12
プロパティ
C 12 H 13 N 5 O 4
モル質量291.267  g·mol −1
融点243 [ 1 ]  °C (469 °F; 516 K)
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

トヨカマイシンは、天然に存在するアデノシンのヌクレオシド系抗​​生物質類似体である。ストレプトマイセス・トヨカエンシス（Streptomyces toyocaensis）から初めて単離された。[2] [3] 抗癌作用、[4] 抗真菌作用、[3] 抗ウイルス作用など、多様な生物学的活性を有する。S. toyocaensis以外にも、ストレプトマイセス・スパルソゲネス（Streptomyces sparsogenes ） [ 5 ]ストレプトマイセス・ディアスタトクロモゲネス（Streptomyces diastatochromogenes ） [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]ストレプトマイセス・リモサス（ Streptomyces rimosus） [ 10 ]トリポスリックス・テヌイス（Tolypothrix tenuis）[ 11 ]にも存在する。

構造

トヨカマイシンの化学名は4-アミノ-7-(β- D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3- d ]ピリミジン-5-カルボニトリルです。これはN-グリコシルピロロピリミジンであり、ピロロピリミジン環の5位の水素がニトリル基に置換されたツベルシジンの誘導体です。

トヨカマイシンは、プリン環の 7 番目の位置の窒素が炭素原子に置き換えられ、その位置にニトリル基(-C≡N) が結合している ことを除いて、アデノシンとよく似ています。

ツベルシジントヨカマイシンアデノシン
トヨカマイシンとツベルシジンおよびアデノシンとの構造類似性

生物活性

トヨカマイシンは幅広い生物活性を示し、様々な研究分野で大きな関心を集めています。

抗癌作用

トヨカマイシンは、多発性骨髄腫[ 12 ]、大腸癌[ 4 ]、[ 13 ]、膵臓癌[ 14 ]など、様々な癌細胞株に対して細胞毒性効果を示す。これらの細胞でアポトーシスを誘導することで作用する。 [ 12 ]多発性骨髄腫の場合、トヨカマイシンはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブとの併用で効果が向上し、ボルテゾミブに耐性となった細胞に対しても活性を維持することが示された。ヒト多発性骨髄腫の動物モデルを用いた研究では、トヨカマイシンが生体内で腫瘍の増殖を抑制できることがさらに実証されている。[ 12 ]

抗真菌作用

トヨカマイシンは強力な抗真菌作用を有し、植物病原体[ 7 ] [ 8 ] [ 16 ] [ 17 ]やヒト病原体であるカンジダ・アルビカンス[ 3 ]を含む、幅広い真菌種[ 15 ]に対して有効性を示しています。この広範囲の抗菌スペクトルにより、トヨカマイシンは農業と医療の両方において有望な候補と考えられています。[ 7 ]

抗ウイルス活性

トヨカマイシンは、鶏ペストウイルス[ 18 ] 、マウスオンコナウイルス（フレンドウイルス）[ 19 ] 、鳥腫瘍ウイルス[ 20 ]、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV） [ 21 ]など、いくつかのウイルスに対して抗ウイルス活性を示しています。ウイルスの複製を阻害し、感染細胞内のウイルス力価を低下させることが示されています。[ 19 ] [ 21 ]

その他の生物学的活動

これらの作用に加えて、トヨカマイシンはHeLa細胞において核小体から核質へのヌクレオフォスミン/B23（NPM）の転座を誘導することが分かっています。[ 22 ]また、細胞シグナル伝達に関与する酵素であるホスファチジルイノシトールキナーゼを阻害します。[ 23 ]さらに、トヨカマイシンは植物のオーキシンシグナル伝達を特異的に阻害し、それによって植物の成長と発達に影響を与えます。[ 24 ]

作用機序

トヨカマイシンは、主にアデノシンとの構造類似性に基づき、複数のメカニズムを通じて生物学的効果を発揮します。この類似性により、トヨカマイシンは様々なアデノシン依存性細胞プロセスを阻害することができます。

RNA合成とリボソーム機能の阻害

トヨカマイシンはアデノシンを模倣し、転写中に誤ってRNAに組み込まれ、RNAの生成を阻害または停止させる。[ 20 ] [ 25 ]また、 DNA合成を阻害する可能性があるという証拠もある。その主な作用の一つは、リボソームRNAの処理、特に28S rRNAと18S rRNAの成熟を阻害することである。[ 13 ] [ 26 ]低用量では、トヨカマイシンは前駆体rRNAの処理を遅らせ、27S rRNAや20S rRNA前駆体などの中間体を蓄積させる。高用量では、最終処理段階を完全に停止させ、成熟した25S rRNAと18S rRNAの形成を防ぐことができる。[ 27 ]このリボソーム生成の阻害はタンパク質合成に影響を及ぼし、細胞生存率を深刻に低下させる可能性がある。[ 13 ]

IRE1α-XBP1経路の阻害

トヨカマイシンは、小胞体におけるストレスへの細胞対応を助ける小胞体タンパク質応答（UPR）の重要なステップであるXBP1 mRNAスプライシングの強力な阻害剤である。トヨカマイシンは、タプシガルギン、ツニカマイシン、2-デオキシグルコースなどの一般的なERストレス因子によって引き起こされるXBP1スプライシングを阻害するが、 ATF6経路やPERK経路などのUPRの他の部分には干渉しない。IRE1αタンパク質のリン酸化は阻害しないが、実験ではIRE1αがXBP1 mRNAを切断するのを防ぐ。この効果はストレス状況に限定されず、トヨカマイシンは多発性骨髄腫細胞および患者由来の検体で見られるXBP1の持続的な活性化も阻害することが実証されている。[ 12 ]

CDK9の選択的阻害

トヨカマイシンは、特に癌細胞において、サイクリン依存性キナーゼ9（CDK9）の選択的阻害剤としても同定されています。CDK9に対してはIC 50が79 nMと強力な阻害効果を示しますが、 CDK2、CDK4、CDK6、CDK7などの他のサイクリン依存性キナーゼに対しては、かなり弱い活性を示します。この選択性により、CDK9によって制御され、遺伝子転写に不可欠な重要なプロセスであるRNAポリメラーゼIIのリン酸化が減少します。分子ドッキング研究では、トヨカマイシンが他のCDKとの相互作用と比較してCDK9の活性部位に独特の方法でしっかりと適合することが示唆されており、これがその特異性を説明していると考えられます。[ 4 ]

Rio1キナーゼの阻害

トヨカマイシンは、 40Sリボソームサブユニットの適切な処理と成熟に必要な重要な酵素であるRio1キナーゼを阻害することが知られています。トヨカマイシンは、通常の基質であるATPよりもRio1に強く結合し、酵素の活性を低下させます。これは、触媒反応の活性が低いRio1を安定化させることによって可能となると考えられます。[ 15 ]

オーキシンシグナル伝達の阻害

植物において、トヨカマイシンはSCFTIR1経路を介してオーキシンシグナル伝達を特異的に阻害します。オーキシンに応答する遺伝子の活性化を阻害し、オーキシンによって誘導されるAux/IAAリプレッサータンパク質の分解を阻害します。その結果、トヨカマイシンは正常な植物の発育を阻害し、シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）において側根形成の減少や子葉の上生長の抑制といった顕著な影響をもたらします。[ 24 ]

ホスファチジルイノシトールキナーゼの阻害

トヨカマイシンは、細胞の成長と増殖を制御する酵素であるホスファチジルイノシトールキナーゼを阻害することも明らかにされています。A431細胞膜から抽出した酵素を用いた実験室研究では、トヨカマイシンがIC 50値3.3 μg/mLでその活性を阻害することが示されています。 [ 23 ]

カンジダ・アルビカンスの輸送機構

トヨカマイシンは、カンジダ・アルビカンスに対して選択的な毒性を示します。これは主に、特異的な濃縮ヌクレオシドトランスポーター（CNT）を介して真菌に効率的に取り込まれるためです。一方、サッカロミセス・セレビシエはこのトランスポーターを欠損しているため、その影響は小さくなります。カンジダ・アルビカンス由来のCNT遺伝子をサッカロミセス・セレビシエに導入すると、酵母はトヨカマイシンに対して感受性になります。逆に、カンジダ・アルビカンスのCNT遺伝子を破壊すると耐性が生じ、このトランスポーターが薬剤の抗真菌作用において果たす役割が明らかになります。[ 3 ]

参考文献

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