転写バブル

転写バブルは、DNA転写の初期化中に形成される分子構造であり、 DNA二重らせんの限られた部分がほどかれ、RNAポリメラーゼ（RNAP）がテンプレート鎖に結合してRNA合成を開始するのに十分な空間を提供します。転写バブルのサイズは通常12～14塩基対で、酵素が相補的なRNAヌクレオチドを容易に取り込むことができます。[ 1 ]転写バブルのダイナミクスと構造は可変であり、転写レベルでの遺伝子発現の制御に役割を果たしています。 [ 2 ]バブルの形成は、クロマチン構造、DNA配列、およびH3K27acヒストンアセチル化マーク、SWI/SNFヌクレオソームリモデリング、TFIIHおよびシグマ（σ）因子などの転写因子に依存します。[ 3 ] [ 4 ]進化の歴史は完全には確認されていないが、科学者たちはバブルの進化の最も可能性の高い進行を説明するために様々なモデルを提示しており、それを最後の普遍的共通祖先（LUCA）からの古細菌、真核生物、原核生物、細菌の分岐に直接結び付けている。[ 5 ] [ 6 ]化学療法剤や抗生物質を含む多くの薬剤は、遺伝子転写を制御するために転写バブルの要素を標的としている。[ 7 ]

形成

転写バブルの形成はRNA合成に先行し、RNAポリメラーゼ（RNAP）がプロモーター部位に結合し、DNA二重らせんが解けることで開始されます。これにより一本鎖DNAの一部が露出し、それを鋳型としてRNAが合成されます。[ 8 ]このように、転写バブルの形成はプロモーターの質とRNAPの探索機構に大きく依存します。

原核生物の分化

原核生物において、RNAPのプロモーター探索には、1Dスライディング、体節間移動（1D拡散機構）、ホッピング（3D拡散機構）という3つの機構が様々な程度で観察されている。[ 8 ]各機構の寄与度は不明であるが、in vitroでは3D拡散に依存する機構が1D拡散よりも優勢であるように思われる。しかし、生細胞内には高分子が豊富に存在するため、3D拡散が阻害され、 in vitro研究で観察されるよりも1D拡散の寄与度が大きくなる可能性がある。[ 8 ]

様々なシグマ（σ）因子が、プロモーター部位におけるRNAP結合の会合と安定性を媒介する。σ因子へのRNAPの結合は、細菌RNAPの「活性型」であるRNAポリメラーゼホロ酵素を生成する。[ 9 ] RNAPの結合により、クローズドプロモーター複合体（RPc）が形成され、これがオープンプロモーター複合体（RPo）に異性化し、転写バブルの形成を促進する。[ 9 ] σ因子には、σ54とσ70の2つの大まかなクラスが存在する。 [ 10 ] σ54は転写開始部位（ TSS; +1）から-12と-24の位置にあるコンセンサス配列に結合し、RNAPをリクルートして安定したRPcを形成する。RPcがRPoに異性化することは稀である。一方、σ70クラスの因子は-10と-35の位置にあるRNAPをリクルートし、自発的にRPoを形成する。σ70のリクルートは、RPcの形成を促進できる様々な活性化因子によって媒介される。[ 10 ]転写バブルの形成後、σ因子はホロ酵素複合体から解離し、RNAPがDNA鋳型鎖に沿って単独でRNA合成を完了できるようになる。[ 11 ] RNAPの進行は、酵素の上流の一本鎖DNAの巻き戻しと酵素の下流の二本鎖DNAの巻き戻しと同時に起こり、RNAPとともに転写バブルの「移動」が生じる。[ 12 ]

mRNA転写に必須の真核生物RNAポリメラーゼIIの回転3D構造

真核生物の分化

真核生物では、転写バブルを開くための遺伝子座の探索は、プロモーター領域への一般的な転写因子のリクルートメントと転写開始前複合体（PIC）の形成を通じて行われる。[ 13 ] PICが形成されると、DNA二重鎖が融解し、転写バブルが形成される。関与する酵素のうち、TATA結合タンパク質（TBP）はTATAボックスに結合し、DNAの屈曲を引き起こし、プロモーター領域の融解につながる。[ 14 ] TFIIHのサブユニットであるXPBのATP依存性ヘリカーゼ活性は、PIC形成後のDNA二重鎖の巻き戻しと転写バブルの形成に必要である。[ 15 ] [ 16 ]

DNA二重鎖の約25塩基対がほどけた後、転写バブル領域内でRNA合成が起こります。[ 17 ] RNAポリメラーゼIIの前のDNA領域は酵素の動きに合わせてほどけ、同時に後ろのDNA領域は巻き戻って原核生物と同様に二重らせん構造を形成します。[ 11 ]

RNAPは転写サイクルの大部分のステップを担い、特に相補的塩基対合のために転写バブルを開いた状態に保つ役割を担っている。[ 18 ]転写サイクルのいくつかのステップでは、Rpb4/7複合体や伸長因子転写因子IIS（TFIIS）など、より多くのタンパク質が必要となる。 [ 17 ]

開始後、RNAPは鋳型鎖に沿って下流へ移動する。RNA伸長の各ステップの正味の効果は、RNAPがヌクレオチド三リン酸を1つ受け取り、新生RNAを1ヌクレオチド伸長させ、ピロリン酸イオン（PPi）を1つ生成することである。これはエネルギー的に有利な反応であり、自由エネルギー変化は約-5.6 kcal/molである。これにより、RNAPは標的鋳型に沿って前進することができ、それに伴い泡も前進する。[ 12 ]

終了

原核生物の終結

大腸菌やその他の細菌における rho 非依存性の転写の内因性終結を誘導する RNA ループの構造。

大腸菌では、RNAポリメラーゼの解離による転写終結のプロセスは、3つのメカニズムに依存することが分かっています。ポリメラーゼと完成したRNAのヘアピンループにある固有の終結配列との相互作用、RNA依存性終結因子Rhoの存在、およびATP依存性DNAトランスロカーゼMfdです。[ 19 ]

研究により、転写終結因子RhoによるRNAP-DNA転写複合体の破壊は、転写バブル内の上流DNAが未対合状態である限り阻害されることが分かっている。したがって、Rho依存的プロセスにおける細菌RNAPのDNAからの分離は、転写バブル内でのDNAの再アニーリングに先行し、それに依存する。[ 20 ]

rho非依存性終結においては、完了したRNA上のヘアピンループ（内因性終結配列として機能する）の転写が転写バブルの崩壊に寄与する。これに続いて、RNAPが鋳型DNAから分離し、DNA鎖が再アニーリングする。 [ 21 ]この終結法では転写バブルの存在は不要であり、大腸菌RNAPは一本鎖DNAを鋳型として用いながら、 in vitroで完了したRNA転写産物を放出することが観察されている。[ 22 ]

3番目の終結プロセスはDNAトランスロカーゼMfdが関与し、主にDNA損傷によって停止した転写バブルに作用する。転写バブル内のMfdの存在は、ヌクレオシド三リン酸の付加なしにRNAPの下流への移動を強制し、転写バブル内のDNAの再アニーリングとRNAPと新生RNAの分離を誘導する。[ 23 ]

大腸菌における転写バブル終結は、様々な転写因子によって制御されています。そのような因子の一つがNusGです。NusGはリボソームタンパク質であり、Rhoによる終結配列の認識を助けることで、Rho依存性終結の効率を高めます。RNAの放出を短時間で行わなければならない状況では、NusGの作用は必須です。[ 24 ]

真核生物の終結

真核生物のRNAポリメラーゼI （Pol I）による転写終結には、原核生物のrho依存性終結と同様の転写終結因子が必要である。[ 25 ]マウスでは、DNA上にコードされている反復終結因子は、転写バブルに到達すると、タンパク質TTF-Iの一本鎖結合部位として露出する。終結因子とTTF-Iの結合によって生成される複合体は、転写産物の放出を誘導する。[ 26 ] RNAポリメラーゼIIは、3'末端切断およびポリアデニル化（CPA）複合体が酵素に直接結合することで終結し、転写されたRNAが放出される。転写バブルへのCPA複合体のリクルートは、新生RNA上のポリAシグナルの転写によって誘導される。 [ 27 ] [ 28 ]

どちらの場合も、RNAの切断と放出は、ポリメラーゼが転写バブルから解離する前に起こる。したがって、転写バブルの完全性は、終結の開始後、一時的に保存される。[ 29 ] [ 27 ]両方のポリメラーゼについて、RNA放出後のポリメラーゼ解離のプロセスを説明するために2つのモデルが提案されている。1つ目は、魚雷モデルであり、ポリメラーゼは新生RNAの放出後もRNAを合成し続ける。次に、エキソヌクレアーゼ活性が新しいRNA鎖を分解し、RNAポリメラーゼを不安定化させて、転写バブルからの解離を達成する。[ 30 ] 2つ目のメカニズムであるアロステリックモデルは、新生RNAの末端付近のポリA配列の転写が、転写バブルから他の転写因子を徐々に解離させ、連鎖効果を引き起こし、最終的に不安定化によって転写バブルを崩壊させると提唱している。[ 27 ]

規制

DNA配列とスーパーコイル効果

分子動力学シミュレーションにより、転写バブルの寿命は配列に依存しており、バブルの寿命が長いほど、ATが豊富なコアプロモーター配列と関連していることがわかっています。[ 31 ] AT塩基の相互作用が弱いと、ATペアが分離するために必要なエネルギーが少ないため、転写バブルが形成されます。[ 32 ] DNAのスーパーコイル状態は、転写プロセスがどのように制御されるかに強く影響します。転写開始部位の前に発生する負のスーパーコイルにより、DNA鎖が分離され、転写が開始されます。[ 33 ] RNAポリメラーゼの前にある正のスーパーコイルは、伸長中に転写が停止する障壁を作ります。[ 33 ]スーパーコイルのストレス管理は、DNAジャイレースやトポイソメラーゼなどの酵素に依存しています。DNA ジャイレースは、負のスーパーコイルを作成しながら正のスーパーコイルを緩和して、効果的な転写に必要なスーパーヘリカル張力を確立します。[ 34 ]トポイソメラーゼIは負のスーパーコイルを緩和し、DNA構造を転写活動に適した状態に保ちます。[ 34 ]

転写因子の役割

真核細胞における転写開始の鍵となる要素として、一般転写因子（GTF）TFIIHが機能する。TFIIHのXPBおよびXPDヘリカーゼサブユニットは、DNA二重鎖転座を介してDNAの巻き戻しを可能にし、RNAポリメラーゼIIが転写を開始するために必要な一本鎖領域を生成する。細菌中のσ因子は、RNAポリメラーゼを特定のプロモーター配列へと誘導する必須成分として機能し、転写バブルの形成と転写の開始につながる。タンパク質p53はプロモーター領域の近くに結合し、転写バブルの安定性に影響を与えると同時に、様々な標的プロモーターにおける転写開始に異なる影響を及ぼす。[ 35 ]

様々な転写因子も転写バブル開始の安定性に影響を与える。DksAはrRNA転写制御に不可欠である。DksAはRNAP複合体の半減期を短縮し、rRNAプロモーターからの転写を阻害し、転写バブルの不安定化を引き起こすことが分かっている。同様に、GreAとGreBはDksAと同様の作用を持つ相同因子であり、どちらもRNAP複合体の半減期を短縮することが知られている。しかし、GreAとGreBの欠損はrRNAプロモーター活性と転写バブルの安定性にわずかな影響しか及ぼさないことが分かっている。[ 36 ]

H3K122アセチル化を伴うエンハンサーのヌクレオソームは、転写開始のためのクロマチンの緩和を促進する。

エピジェネティック修飾とクロマチン構造

エピジェネティック修飾はクロマチン構造と転写活性に大きな影響を与える。ヒストン3のリジン27（H3K27ac）のアセチル化は、ヌクレオソーム構造の安定性を低下させ、転写を開始するための必須の転写バブルの形成につながる。 [ 37 ]アセチル化マークは主に活性プロモーター領域とエンハンサー領域に存在し、転写活性の上昇につながる。[ 38 ]プロモーター領域のメチル化の転写への影響は、特定のコンテキストと存在する関連タンパク質によって異なる。SWI/SNF複合体はクロマチンリモデラーとして機能し、ATP依存性メカニズムを介してヌクレオソームの位置を変更することで、RNAポリメラーゼのアクセスを制御し、転写速度を調節する。[ 39 ]

温度依存性

転写バブルの形成と維持も温度に依存する可能性が高い。大腸菌DNAの温度解析では、複合体は37℃で形成され、より低い温度では崩壊することが示唆されている。これらの温度は種によって異なる可能性がある。[ 40 ]温度と相まって、マグネシウムイオン（Mg 2+）の存在と温度上昇により、転写バブルは下流の塩基位置+2まで解け、これがRNA合成の開始と相関する。[ 41 ]高温での長時間の融解は、転写初期段階におけるバブルの安定性を高める。[ 10 ]

遺伝子発現における役割

真核生物と原核生物の両方において、同じプロモーター内に複数の転写開始部位が観察されており、転写バブルのダイナミクス（拡大（「スクランチ」）や収縮（「アンスクランチ」）など）が、これらの可変転写開始部位をRNAポリメラーゼ活性部位に配置する役割を果たしていることが示されている。[ 2 ] [ 42 ]このように、転写バブルの構造は、異なる転写産物の生成を媒介することで遺伝子発現を制御する役割を果たしている。

スーパーコイルDNAの構造。転写バブルの前後でDNAが巻き戻ったりほどけたりすることで、スーパーコイル構造が形成される。

転写バブルのスクランチは、RNAPプロモーターエスケープ（RNAPをプロモーターから解放して転写産物の伸長を開始する必須ステップ）に必須である。[ 2 ]エスケープの前に、RNAPは不完全開始を行い、プロモーターに結合した場所から移動することなく、約2-9 ntの短いRNA断片を合成する。転写バブルのスクランチはこのプロセスに不可欠であり、RNAPの転座なしに鋳型DNA塩基をRNAP活性部位に保持する。バブルスクランチの程度はRNAのサイズに応じて増加する。したがって、転写伸長は、十分なバブルスクランチによってプロモーターエスケープをトリガーするのに十分な大きさのRNA産物（約10 nt）が形成された後にのみ発生する。[ 43 ]転写バブルを形成するDNAバルジは、各鎖の異なる場所で発生する。[ 44 ]

転写バブルは、 RPo形成時にDNAスーパーコイルも生成します。これは遺伝子制御に重要なプロセスであることが知られています。[ 45 ]転写とバブルの移動により、RNAPの前方に正のスーパーコイル（オーバーワインドヘリックス）が、後方に負のスーパーコイル（アンダーワインドヘリックス）が生成されます。転写バブル周囲のDNAのスーパーコイル構造は、ストレスが高すぎると伸長を阻害することが示されている。[ 46 ]したがって、バブルプロセスによるスーパーコイルは、トポイソメラーゼによって制御される必要があります。[ 45 ]

進化の起源

最初のDNA複製起点は、RNAPの2-ダブル-Ψ-β-バレル（2-DPBB）ドメインのプロモーターであると仮定されていました。複製は2-DPBB型RNAPを用いて開始され、続いて逆転写酵素によるDNA合成が起こり、これが転写バブルの最も初期の例となりました。[ 5 ] 2-DPBB型RNAPはRNAまたはDNAテンプレート依存性であるため、これらの酵素、ひいては転写バブルは、 DNAゲノムが徐々に重要性を増したRNAワールドで進化したと考えられます。さらに、DNA依存性およびRNA依存性のRNAPはどちらもトリガーループとブリッジヘリックスを有しており、これらの転写バブルのメカニズムは古代に起源を持つと考えられます。[ 6 ]

2-DPBB型RNAPは、LUCAゲノムの転写および複製における主要な機構であった可能性が高く、細菌と古細菌の分岐は、2-DPBB型RNAP、RNAPプロモーター、およびRNAP一般転写因子（GTF）との共進化に起因することを示唆している。[ 5 ]  細菌プロモーターは、R​​NAP σAサブユニットと接触する強力なプロモーターであるが、TATA結合タンパク質（TBP）および転写因子E（TFE）を欠くことが指摘されている。これは、転写バブル機構が細菌の分岐の過程で失われたことを示している。[ 6 ]

古細菌と真核生物にそれぞれ見られるプリブナウボックスとTATAボックスのコンセンサス配列が類似していることから、LUCAにおいて両者は共通のプロモーター構造を持っていたものの、ある時点で分岐したのではないかという推測が浮上した。プロモーターの分岐は、相互作用する転写因子との共進化に影響を与えた可能性があり、転写バブル機構はLUCAに由来する共通の起源を持つ可能性が高いことを示唆している。[ 5 ]

薬理学的意義

転写バブルは転写の開始、伝播、終結に重要な役割を果たすため、転写バブルの維持に関与する酵素は遺伝子発現制御を介して機能する薬剤の有望な標的となる。[ 8 ]

ダクチノマイシン（アクチノマイシンD）

転写バブル内に挿入することで転写を阻害する、広く使用されている化学療法薬、ダクチノマイシン (アクチノマイシン D) の構造。

ダクチノマイシンは、RNA合成を阻害することで作用する強力な挿入剤であり、化学療法薬です。転写バブル（DNAの転写が活発に行われている領域）内の一本鎖DNAに直接結合します。 [ 47 ] 1940年に化学者セルマン・A・ワクスマンとH・ボイド・ウッドラフによってストレプトマイセスから初めて単離され、腫瘍細胞を優先的に標的として殺傷する能力から、癌化学療法における用途で広く知られるようになりました。[ 48 ] [ 49 ]

ダクチノマイシンは幅広い用途を有し、幅広い生物に対して細胞毒性を示す。グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方の増殖を阻害する効果的な殺菌剤であり、同じ抗生物質効果を得るにはより高い希釈度が必要となる。真核生物において、ダクチノマイシンは腫瘍細胞に対して選択的に毒性を示すため、効果的な化学療法薬となる。[ 50 ] [ 51 ]ダクチノマイシンは二本鎖または一本鎖DNAの塩基対間に挿入され、その正常な構造を破壊する。この薬剤は主に、転写バブル内の新たに分離された一本鎖DNA上のグアニン残基とシトシン残基に結合する。 [ 47 ]ダクチノマイシンは結合するとRNA合成機構に干渉し、RNAポリメラーゼの下流への移動を物理的に阻害し、RNAの伸長を効果的に阻害する。その結果、影響を受けた細胞ではRNA合成が阻害され、早期の細胞死に至る。[ 51 ]

医学での使用以外にも、ダクチノマイシンはRNA産生を阻害する能力があるため、RNAの定量と分析のための効果的な実験ツールとなります。[ 52 ]

リファンピシン

リファンピシンは広く使用されている抗生物質で、細菌のRNAポリメラーゼを標的としてRNA合成能力を阻害します。特に結核の原因菌であるMycobacterium tuberculosisに効果があり、1965年以来、結核とその他の細菌感染症の併用療法に広く使用されています。[ 53 ] [ 54 ]リファンピシンは、転写開始直後に転写バブル内の細菌RNAポリメラーゼサブユニットβに直接結合し、RNA鎖が最初の数ヌクレオチドを越える伸長を物理的に防ぎます。[ 55 ]リファンピシン耐性M. tuberculosis株の継続的な進化は、結核治療におけるこの薬剤の使用に重大な課題をもたらし続けています。記録されている耐性付与変異はすべて、リファンピシンが物理的に結合する細菌RNAポリメラーゼサブユニットβの配列に限定されています。[ 56 ] [ 57 ]

参照

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