H3K27ac

H3K27acは、DNAパッケージングタンパク質であるヒストンH3に対するエピジェネティックな修飾です。これは、ヒストンH3タンパク質の N末端27番目のリジン残基のアセチル化を示すマークです

H3K27acは転写の活性化に関連し、活性エンハンサーマークとして定義されます。H3K27acは転写開始部位（TSS）の近位領域と遠位領域の両方に存在します。

リジンのアセチル化と脱アセチル化

リジンのアセチル化

タンパク質は通常、リジン残基がアセチル化され、アセチル化反応はアセチル基供与体としてアセチルコエンザイムAに依存します。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化では、遺伝子制御の一環として、ヒストンタンパク質はN末端のリジン残基がアセチル化または脱アセチル化されます。通常、これらの反応はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）またはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）活性を持つ酵素によって触媒されますが、HATとHDACはヒストン以外のタンパク質のアセチル化状態も変更することができます。[ 1 ]

転写因子、エフェクタータンパク質、分子シャペロン、細胞骨格タンパク質のアセチル化および脱アセチル化による制御は、重要な翻訳後制御機構である[ 2 ]。これらの制御機構は、キナーゼやホスファターゼによるリン酸化および脱リン酸化に類似している。タンパク質のアセチル化状態はタンパク質の活性を変化させるだけでなく、この翻訳後修飾はリン酸化、メチル化、ユビキチン化、SUMO化などと相互作用し、細胞シグナル伝達の動的制御に関与する可能性があるという最近の示唆がある。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

エピジェネティクスの分野では、ヒストンのアセチル化（および脱アセチル化）が遺伝子転写の制御において重要なメカニズムであることが示されています。しかし、翻訳後アセチル化によって制御されるタンパク質はヒストンだけではありません。

命名法

H3K27acは、ヒストンH3タンパク質サブユニット上の リジン27のアセチル化を示します。 [ 6 ]

略語 意味
H3ヒストンのH3ファミリー
K リジンの標準略語
27 アミノ酸残基 の位置（N末端から数えて）
ac アセチル基

ヒストン修飾

真核細胞のゲノムDNAは、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質分子に巻き付いています。DNAのループによって形成される複合体はクロマチンとして知られています。クロマチンの基本構造単位はヌクレオソームです。これは、ヒストンのコアオクタマー（H2A、H2B、H3、H4）、リンカーヒストン、そして約180塩基対のDNAで構成されています。これらのコアヒストンは、リジンとアルギニン残基が豊富です。これらのヒストンのカルボキシル（C）末端は、ヒストン間相互作用だけでなく、ヒストン-DNA相互作用にも寄与します。アミノ（N）末端の荷電末端は、 H3K36me3に見られるような翻訳後修飾の部位です。[ 7 ] [ 8 ]

エピジェネティックな意味合い

ヒストン修飾複合体またはクロマチンリモデリング複合体によるヒストンテールの翻訳後修飾は細胞によって解釈され、複雑な組み合わせの転写出力につながります。ヒストンコードは、特定の領域におけるヒストン間の複雑な相互作用によって遺伝子の発現を指示すると考えられています。[ 9 ]ヒストンに関する現在の理解と解釈は、2つの大規模プロジェクト、ENCODEとエピゲノムロードマップから得られています。[ 10 ]エピゲノム研究の目的は、ゲノム全体にわたるエピジェネティックな変化を調査することでした。これにより、異なるタンパク質またはヒストン修飾の相互作用をグループ化することでゲノム領域を定義するクロマチン状態が導き出されました。ショウジョウバエ細胞におけるクロマチン状態は、ゲノム内のタンパク質の結合位置を調べることで調査されました。ChIPシーケンシングを用いることで、ゲノム内の異なるバンドを特徴とする領域が明らかになりました[ 11 ]ショウジョウバエにおいても様々な発生段階がプロファイリングされ、ヒストン修飾の関連性に重点が置かれました。[ 12 ]得られたデータの検討により、ヒストン修飾に基づいたクロマチン状態の定義が導き出されました。[ 13 ]

ヒトゲノムはクロマチン状態でアノテーションされています。これらのアノテーション状態は、ゲノム配列から独立してゲノムをアノテーションする新しい方法として利用できます。DNA配列からの独立性は、ヒストン修飾のエピジェネティックな性質を強化します。クロマチン状態は、エンハンサーなど、定義された配列を持たない調節要素を同定する際にも有用です。この追加レベルのアノテーションにより、細胞特異的な遺伝子制御をより深く理解することが可能になります。[ 14 ]

H3K4me1によるポイズニング

H3K27acとH3K27me3の修飾はヒストンテールの同じ位置にあるため、互いに拮抗します。[ 15 ] H3K27acは、活性エンハンサーと、すべてのエンハンサーを含む別のエンハンサーマークH3K4me1から差し引くポイズニングエンハンサーを見つけるためによく使用されます。 [ 16 ]

遺伝子の上方制御

アセチル化は通常、遺伝子の上方制御と関連しています。これは、活性エンハンサーマークであるH3K27acの場合です。これは遺伝子の遠位領域と近位領域に見られ、転写開始部位（TSS）に多く存在します。H3K27acはH3K27me3と同じ位置にあり、拮抗的に相互作用します

アルツハイマー病

H3K27acは、タウやアミロイドの神経病理学に関わる遺伝子を含む、アルツハイマー病に関与する遺伝子の制御領域に豊富に存在します。[ 17 ]

方法

ヒストンマークのアセチル化は様々な方法で検出できます。

1. クロマチン免疫沈降シーケンシング（ChIPシーケンシング）は、標的タンパク質に結合し免疫沈降されたDNA濃縮量を測定し、良好な最適化をもたらします。この方法は生体内で細胞内で起こるDNA-タンパク質結合を明らかにするために使用されます。ChIP-Seqは、ゲノム領域に沿った異なるヒストン修飾の様々なDNA断片を同定および定量化するために使用できます。[ 18 ]

2. ミクロコッカスヌクレアーゼシーケンシング（MNase-seq）は、適切に配置されたヌクレオソームが結合する領域を調べるために使用されます。ミクロコッカスヌクレアーゼ酵素を用いることで、ヌクレオソームの位置を特定します。適切に配置されたヌクレオソームでは、配列が濃縮されていることが観察されます。[ 19 ]

3. トランスポザーゼアクセスクロマチンシーケンシングアッセイ（ATAC-seq）は、ヌクレオソームフリー領域（オープンクロマチン）を調べるために使用されます。このアッセイでは、活性化したTn5トランスポゾンを用いてヌクレオソームの局在を明らかにします。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

参照

参考文献

  1. ^ Sadoul K, Boyault C, Pabion M, Khochbin S (2008). 「アセチルトランスフェラーゼと脱アセチル化酵素によるタンパク質代謝の制御」 . Biochimie . 90 (2): 306–12 . doi : 10.1016/j.biochi.2007.06.009 . PMID  17681659 .
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