オキシカルバゼピン

オキシカルバゼピン
臨床データ
発音/ ˌ ɒ k s k ɑːr ˈ b æ z ɪ p iː n / OKS -kar- BAZ -ih-peen
商号トリレプタル、オクステラXR、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa601245
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ95%以上
代謝肝臓（細胞質酵素とグルクロン酸）
消失半減期1～5時間（健康な成人）
排泄腎臓（<1％）[ 3 ]
識別子
  • 10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5 H -ジベンゾ(b,f)アゼピン-5-カルボキサミド
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.044.702
化学および物理データ
式C 15 H 12 N 2 O 2
モル質量252.273  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C3c1c(cccc1)N(c2ccccc2C3)C(=O)N
  • InChI=1S/C15H12N2O2/c16-15(19)17-12-7-3-1-5-10(12)9-14(18)11-6-2-4-8-13(11)17/h1-8H,9H2,(H2,16,19) チェックはい
  • キー:CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

オキシカルバゼピンは、トリレプタルなどのブランド名で販売されており、てんかん治療薬です。[ 3 ] [ 5 ]てんかんの場合、焦点発作と全般発作の両方に使用されます。[ 6 ]単独で使用されるほか、他の治療で効果がみられなかった双極性障害の患者に追加療法として使用されています。[ 7 ] [ 5 ]経口摂取します。[ 3 ] [ 5 ]

一般的な副作用には、吐き気、嘔吐、めまい、眠気、複視、歩行障害などがあります。[ 3 ]重篤な副作用には、アナフィラキシー、肝障害、膵炎、自殺念慮、不整脈などがあります。[ 3 ] [ 6 ]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性がありますが、発作を起こすリスクよりは低い可能性があります。[ 1 ] [ 8 ]授乳中の使用は推奨されません。[ 1 ]カルバマゼピンにアレルギーのある人は、オキシカルバゼピンで問題が発生するリスクが25％あります。[ 3 ]作用機序は完全には解明されていません。[ 5 ]

オキシカルバゼピンは1969年に特許を取得し、1990年に医療用として使用されるようになりました。[ 9 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 6 ] 2023年には、米国で224番目に処方される薬となり、100万回以上の 処方がありました。[ 10 ] [ 11 ]

医療用途

神経学

オクスカルバゼピンは、てんかん発作の発現を減らすために使用される抗てんかん薬であり、てんかんを治癒することを目的としたものではありません。[ 12 ]オクスカルバゼピンは、成人の部分発作の治療に単独で、または他の薬剤と併用して使用されます。[ 3 ]小児集団では、4歳以上の小児の部分発作の治療に単独で、または2歳以上の小児の場合は他の薬剤と併用して使用できます。[ 3 ]薬剤抵抗性の部分発作に対する追加療法として使用した場合、発作頻度を減らす有効性を裏付ける証拠はいくつかありますが、忍容性に関する懸念があります。[ 13 ]

精神医学

オキシカルバゼピン（商品名トリレプタル）は、歴史的に精神科医によって気分安定剤として適応外使用されてきた。しかし、有効性を裏付けるデータが限られているため、通常は他の薬剤が効かなかった、または禁忌となっている患者にのみ使用される。[ 14 ] [ 15 ]

副作用

副作用は用量依存性があります。最も一般的な副作用としては、めまい、かすみ目または複視、眼振、運動失調、疲労、頭痛、吐き気、嘔吐、眠気、集中力の低下、精神状態の鈍化などが挙げられます。[ 3 ]運動障害の発生率はカルバマゼピンに比べて低いようです。[ 16 ]

オキシカルバゼピンの他のまれな副作用には、重度の低血中ナトリウム（低ナトリウム血症）、アナフィラキシー/血管性浮腫、過敏症（特にカルバマゼピンを服用している場合）、中毒性表皮壊死融解症、スティーブンス・ジョンソン症候群、自殺念慮などがあります。[ 3 ]

維持療法中、または低ナトリウム血症の症状が現れた場合は、血清ナトリウム値の測定を検討すべきである。[ 3 ]オキシカルバゼピンを服用している人の20～30%に低血中ナトリウム濃度が見られ、そのうち8～12%に重度の低ナトリウム血症がみられる。頭痛などの副作用は、服用直後により顕著になり、時間の経過とともに（60～90分）軽減する傾向がある。その他の副作用としては、胃痛、震え、発疹、下痢、便秘、食欲不振、口渇などがある。光線過敏症は潜在的な副作用であり、日光への曝露によって重度の日焼けを経験する可能性がある。 [ 3 ]

オキシカルバゼピンは低甲状腺ホルモン血症を引き起こす可能性がある。遊離甲状腺ホルモンおよび総甲状腺ホルモン濃度の低下はよく知られており、末梢性と中枢性の両方のメカニズムによるものと考えられる。[ 17 ]

妊娠

オクスカルバゼピンは米国では妊娠カテゴリーCに分類されます。 [ 18 ]妊娠中の安全性を裏付けるデータは限られています。同様の有効性プロファイルを持ついくつかの代替薬は、妊娠中の安全性を裏付けるより強固なデータを提供しています。[ 19 ]しかし、最近の限られた研究では、催奇形性物質に曝露された妊娠における胎児奇形の発生率は、催奇形性物質に曝露されていない一般集団と同程度であることが示されています。[ 20 ]妊娠中のオクスカルバゼピンの使用を検討する際には、リスク、ベネフィット、代替薬、専門家の助言を慎重に検討する必要があります。

オキシカルバゼピンは、妊娠中にオキシカルバゼピンに曝露された妊娠ラットおよびウサギにおいて胎児異常の増加が示された動物実験に基づき、歴史的にヒトに対して催奇形性があると考えられてきました。さらに、オキシカルバゼピンはカルバマゼピンと構造が類似していることから、ヒトにおいて催奇形性（妊娠カテゴリーD）が懸念されています。[ 21 ] [ 22 ]

母乳育児

オキシカルバゼピンとその代謝物であるリカルバゼピンは母乳中に存在するため、有効成分の一部が授乳中の乳児に移行する可能性がある。[ 3 ]授乳中の母親にこの薬を継続投与するかどうかを検討する際には、乳児に対する薬剤の副作用プロファイルの影響と母親に対する抗てんかん効果を比較検討する必要がある。[ 3 ]

相互作用

オクスカルバゼピン、リカルバゼピン、そしてその他多くの一般的な薬剤は、シトクロムP450ファミリーの酵素との相互作用を通じて相互に影響を与えます。その結果、数十種類の一般的な薬剤が様々な程度で相互作用するクラスターが形成され、その中には特に注目すべき薬剤もいくつかあります。

オキシカルバゼピンとリカルバゼピンはCYP2C19の強力な阻害剤であるため、この経路で代謝される薬物の血漿濃度を上昇させる可能性があります。[ 3 ] CYP2C19の基質であるため、オキシカルバゼピンと併用すると代謝速度が低下する可能性のある他の抗てんかん薬には、ジアゼパム、[ 23 ] [ 24 ]ヘキソバルビタール、[ 23 ]メフェニトイン、[ 23 ] [ 24 ]メチルフェノバルビタール、[ 23 ]ノルダゼパム、[ 24 ]フェノバルビタール、[ 23 ]フェニトイン、[ 24 ]プリミドンなどがあります。[ 23 ]

さらに、オキシカルバゼピンとリカルバゼピンはCYP3A4とCYP3A5の誘導剤であるため、高血圧に対するカルシウムチャネル拮抗薬や経口避妊薬などのCYP3A4とCYP3A5の基質の血漿濃度を低下させる可能性がある[ 3 ]。[ 3 ] [ 12 ]しかし、治療用量でのCYP3A4/5誘導の程度が臨床的に意義があるかどうかは不明である。[ 3 ]

薬理学

オキシカルバゼピンはプロドラッグであり、大部分が代謝されて薬理活性のある10-モノヒドロキシ誘導体リカルバゼピン（MHDと略されることもある）となる。[ 3 ] [ 25 ]オキシカルバゼピンとMHDは、電圧感受性ナトリウムチャネルを遮断することで作用を発揮し、過剰興奮した神経膜の安定化、反復性ニューロン発火の抑制、シナプスインパルスの伝播の減少をもたらす。[ 3 ]さらに、これらの化合物の抗けいれん作用は、カリウムコンダクタンスの増強と高電圧活性化カルシウムチャネルの調節に起因する可能性がある。[ 3 ]

薬物動態学

オキシカルバゼピンは経口投与すると高いバイオアベイラビリティを示す。 [ 3 ]ヒトでの研究では、オキシカルバゼピンのわずか2%が変化せず、70%がリカルバゼピンに還元され、残りは微量代謝物であった。[ 3 ]オキシカルバゼピンの半減期は約2時間であると考えられているが、リカルバゼピンの半減期は9時間である。カルバマゼピンとの化学的違いにより、代謝によるエポキシ化が回避され、肝臓へのリスクが軽減される。[ 26 ]リカルバゼピンはグルクロン酸抱合によって代謝される。約4%が不活性な10,11-ジヒドロキシ誘導体に酸化される。排泄はほぼ完全に腎臓から行われ、糞便中に含まれるのは4%未満である。排泄される物質の80%はリカルバゼピンまたはそのグルクロン酸抱合体である。

薬力学

オキシカルバゼピンとリカルバゼピンはともに、動物発作モデルにおいて抗けいれん作用を示すことがわかった。[ 3 ]これらの化合物は、強直伸展発作が電気的に誘発された場合に保護作用を示したが、化学的に誘発された場合はそうした保護作用は明らかではなかった。[ 3 ]マウスおよびラットを用いた電気ショック試験において、オキシカルバゼピンまたはリカルバゼピンを4週間連日投与した治療期間中、耐性は観察されなかった。[ 3 ]抗てんかん作用のほとんどはリカルバゼピンによるものである。[ 3 ]副作用の軽減を別にすれば、リカルバゼピンはカルバマゼピンと同じ主作用機序、すなわちナトリウムチャネル阻害を有すると推定されており、一般に同じ病状の治療に使用されている。

薬理遺伝学

トリレプタル（オキシカルバゼピン）経口懸濁液60 mg/ml

ヒト白血球抗原（HLA）アレルB*1502は、カルバマゼピンで治療された人のスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死融解症の発生率増加と関連しており、そのためオキシカルバゼピンで治療された人にも同様のリスクがある可能性がある。 [ 3 ]アジア系の人々はこの遺伝子変異を有する可能性が高く、特にマレーシア人の一部、韓国人（2%）、漢民族（2～12%）、インド人（6%）、タイ人（8%）、フィリピン人（15%）に多い。[ 3 ]したがって、これらの人々に対しては、治療開始前に遺伝子検査を検討することが提案されている。[ 3 ]

構造

オキシカルバゼピンはカルバマゼピンの構造誘導体であり、ジベンゾアゼピン環の10位の炭素-炭素二重結合がケトン基に置換されています（10-ケト）。この違いにより、薬物代謝による肝臓への影響が軽減され、カルバマゼピンで時折みられる重篤な貧血や無顆粒球症を予防します。この副作用の軽減に加え、オキシカルバゼピンはカルバマゼピンと同じ作用機序（ナトリウムチャネル阻害が主な作用機序と考えられている）を有すると考えられており、一般的に同じ疾患の治療に用いられます。

オキシカルバゼピンは肝臓で活性化されてリカルバゼピンとなるプロドラッグである。 [ 25 ]

歴史

300mgトリレプタル錠

1966年に初めて製造され、[ 26 ] 1969年にガイギー社によってDE 2011087を通じて特許保護された。1990年にデンマーク、1993年にスペイン、1997年にポルトガルで抗てんかん薬としての使用が承認され、最終的には1999年に他のすべてのEU諸国でも承認された。米国では2000年に承認された。[ 5 ] 2010年9月、ガイギー社を傘下に持つノバルティス社は、神経障害性疼痛および双極性障害の未承認用途でトリレプタルを販売した罪を認めた。 [ 27 ] 

研究

抗てんかん薬は、双極性障害の治療に用いられる重要な薬理学的療法である。[ 28 ]研究では、双極性障害における気分安定剤としてのオキシカルバゼピンの使用が調査されており、その適合性を完全に評価するにはさらなる証拠が必要である。[ 7 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]リチウムと併用したオキシカルバゼピンは、維持期に有効であることが示されている。[ 32 ]

三叉神経痛に効果があるかもしれない。[ 33 ]

参考文献

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