UGT2B7
UGT2B7
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスUGT2B7、UDPGT 2B9、UDPGT2B7、UDPGTH2、UGT2B9、UDPグルクロン酸転移酵素ファミリー2メンバーB7、UDPGT 2B7、UDPGTh-2
外部IDオミム: 600068 ; MGI : 3576103 ;ホモロジーン: 128251 ;ジーンカード：UGT2B7 ; OMA : UGT2B7 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7364

231396

アンサンブル

ENSG00000171234

ENSMUSG00000070704

ユニプロット

P16662

該当なし

RefSeq (mRNA)

NM_001074 NM_001330719 NM_001349568

NM_001029867

RefSeq（タンパク質）

NP_001065 NP_001317648 NP_001336497

該当なし

場所（UCSC）4章: 69.05 – 69.11 Mb5章: 87.21 – 87.24 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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UGT2B7 （UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ-2B7）は、肝臓、腎臓、下部消化管上皮細胞で活性を示す第II相代謝アイソザイムであり、脳でも活性が報告されている。ヒトでは、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ-2B7はUGT2B7遺伝子によってコードされている。[ 5 ] [ 6 ]

関数

UGTは、潜在的に毒性のある生体外物質や内因性化合物の抱合とその後の排泄において重要な役割を果たします。UGT2B7は3,4-カテコールエストロゲンとエストリオールに対して独特の特異性を示し、これらの強力なエストロゲン代謝物のレベルと活性の調節において重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。

この酵素は細胞の小胞体と核膜に局在する。その機能は、ウリジン二リン酸グルクロン酸を用いて、様々な親油性アグリコン基質とグルクロン酸との抱合を触媒することである。

UGT2B7はUGT2B4とともに肝臓でヒオデソキシコール酸をグルコシド化することができるが、2B4アイソフォームとは異なり、2B7はさまざまなステロイドホルモン（アンドロステロン、エピテストステロン）や脂肪酸をグルクロン酸抱合することもできる。[ 7 ] [ 8 ]また、鎮痛剤（モルヒネ）、カルボキシル非ステロイド性抗炎症薬（ケトプロフェン）、抗癌剤（オールトランスレチノイン酸）などの主要な薬物を抱合することもできる。[ 8 ] UGT2B7は、モルヒネ、コデイン、ノルコデイン、その他のオピオイドを対応する3-および6-グルクロン酸抱合体に代謝する主要な酵素アイソフォームである。例えば、モルヒネの代謝では、鎮痛効果のないモルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（M3G）と、モルヒネよりも強力な鎮痛効果を持つモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（M6G）が生成されます[ 9 ] 。 [ 10 ]その結果、UGT2B7の活性の変化は、モルヒネだけでなく、いくつかの関連するオピオイド薬の有効性と副作用の両方に重大な影響を及ぼす可能性があります。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

構造

2つのタンパク質ドメイン（左、オレンジイエロー、右、緑青）が二量体化してUGT2B7を形成する。どちらのドメインもロスマン様フォールド、すなわちαヘリックス（らせん）に囲まれたβシート（矢印）を含み、UDP-グルクロン酸に結合する。

完全なヒト UGT 酵素の構造はまだ決定されていないが、Miley らは、複合体内にロスマン様フォールドを持つ 2 つの二量体ドメインを示す C 末端部分の部分的な UGT2B7 構造を解明した。 [ 16 ] [ 17 ]ロスマンフォールドは一般にヌクレオチド基質、この場合はUGT2B7 によるグルクロン酸抱合に関与するUDP-グルクロン酸補因子に結合します。一般に、 UGT 酵素のC 末端は高度に保存されており、UDP-グルクロン酸補因子に結合し、N 末端(この構造では解明されていない) は基質結合を担っています。[ 18 ]この最初に解明された構造は、2 つの二量体のうちの 1 つの C 末端が 2 番目の二量体の UDP-グルクロン酸結合部位に突出しており、そのため 2 番目の二量体が無効になっていることを示した。

さらなる研究では、UGT酵素多型の二量体化が調査され、ホモ二量体とヘテロ二量体（UGT2B7またはUGT1A1などの他のUGT酵素の遺伝子多型を伴う）の両方の形成が可能であり、いくつかの組み合わせは酵素活性に影響を及ぼすことが明らかになりました。[ 19 ]

遺伝子多型

UGT2B7は高度に多型性の遺伝子であると考えられています。[ 19 ]これらの多型変異がUGT2B7のグルクロン酸抱合活性、特に抗がん剤を含む投与薬剤のクリアランスに及ぼす潜在的な影響について、様々な研究が行われてきました。遺伝子変異を持つUGT2B7によるグルクロン酸抱合活性の低下は、患者の臓器、特に肝臓に薬剤が残留または蓄積する濃度の上昇により毒性の増大につながる可能性があります。一方、活性の上昇は、体内の濃度が予想よりも低いため、投与された治療の効果が低下することを意味します。

ある研究では、ベンジジンに曝露された漢民族の染色産業労働者は、 His268TyrをコードするUGT2B7一塩基多型（SNP）C802Tを持つ場合、膀胱がんを発症するリスクが高いことが判明した。[ 20 ]残基268のヒスチジンからチロシンへの変異は、UDP-グルクロン酸に結合するC末端とは対照的に、生体異物基質に結合するUGT2B7のN末端部分に位置する。このがんリスク増加のメカニズムとして推測されているのは、変異UGT2B7によるベンジジンのグルクロン酸抱合の増加と、尿pHレベルでのグルクロン酸抱合ベンジジンの切断により、膀胱内に高濃度のベンジジンが放出されるというものである。別の研究では、変異UGT2B7 G900Aと大腸がんリスクとの同様の関連性が検討されたが、有意な関連性は認められなかった。[ 21 ]

非小細胞肺がん患者におけるエルロチニブのクリアランスに関する研究では、UGT2B7のSNPに統計的有意性は見られなかったが、エルロチニブがUGT2B7を阻害することで示されるように、エルロチニブを代謝する可能性がある。[ 22 ]重篤な薬剤性肝障害を引き起こす可能性のある非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるジクロフェナクのクリアランスに関する調査では、C802T SNPを持つ変異型UGT2B7は、野生型UGT2B7よりもジクロフェナクのクリアランスが6倍低く、この変異を持つ患者の肝毒性の増加に寄与している可能性があることが示された。[ 23 ]抗結核薬誘発性肝障害（ATLI）におけるUGT2B7の遺伝子多型の解析では、研究対象集団においてUGT2B7の変異とATLIの間に関連は見られなかった。[ 24 ]

UGT2B7はグルクロン酸抱合を介してオピオイドの代謝に関与していることも知られており、ブプレノルフィンの鎮痛効果に対する多型の影響を調査した研究では、変異C802Tが胸部手術後のブプレノルフィンに対する鎮痛反応を著しく悪化させ、特にこの長時間作用型オピオイドが効果を発揮するとされるより長い時点（48時間）で悪化させることがわかりました。[ 25 ]この同じ変異は、てんかん患者に投与されたバルプロ酸の血漿濃度に重大な影響を及ぼすことが別途判明しており、この狭い治療域の治療に見られる個人差の一部を説明する可能性があります。[ 26 ]これらの症例は両方とも、C802T多型によるUGT2B7のグルクロン酸抱合活性の増加により、薬物化合物の濃度が低下したことを示し

UGT2B7*2 (C802T) 多型の最近発表されたいくつかの効果の要約。

UGT2B7は多くの異物化合物のグルクロン酸抱合に関与しており、UGT2B7の多型は一般的であるため、実施されたさまざまな研究によって示されているように、UGT2B7の多型の薬理学的に関連する化合物のクリアランスに対する潜在的な影響の調査はしばしば関心を集めています。たとえば、UGT2B7 C802T多型は、アジア人で73％、白人で46％の有病率で報告されているため、この多型の影響は人口の大部分に影響を与える可能性があります。[ 27 ]ただし、すべての研究でこれらの遺伝子多型によるクリアランスの有意な変化が見られたわけではありません。これが特定の多型がUGT2B7の酵素活性に影響を与えないためなのか、または対象の化合物がさまざまな経路で代謝され、UGT2B7活性の変化による違いが隠されるためなのかは、必ずしも明らかではありません。

参考文献

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